krebsgesellschaft.de, 31.03.2016

Nachricht

Genetische Alterationen beim malignen Melanom

Die pathogenen Mutationen beim Melanom sind umfangreich katalogisiert – die Reihenfolge ihres Auftretens jedoch ist praktisch unbekannt. Dem widmete sich eine Studie im New England Journal of Medicine.

Die Arbeitsgruppe um Hunter Shain sequenzierte 293 krebsrelevante Gene in 150 Bereichen von 37 primären Melanomen und ihren Vorläuferläsionen. Das histopathologische Spektrum der untersuchten Bereiche umfasste eindeutig benigne Läsionen, intermediäre Läsionen und intraepidermale oder invasive Melanome.

Vorläuferläsionen begannen mit Mutationen in Genen, von denen bekannt ist, dass sie den Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalweg aktivieren. Eindeutig benigne Läsionen trugen ausschließlich BRAF V600E-Mutationen, während sich in intermediären Läsionen auch reichlich NRAS-Mutationen und zusätzlich Treibermutationen fanden. 77 Prozent der untersuchten Bereiche von intermediären Läsionen und In-Situ-Melanomen trugen TERT Promoter-Mutationen. Dies, so die Studienautoren, zeige an, dass diese Mutationen offenbar schon in einem unerwartet frühen Stadium der neoplastischen Progression auftreten.

Eine Inaktivierung beider Allele von CDKN2A trat ausschließlich bei invasiven Melanomen auf. PTEN- und TP53-Mutationen fanden sich nur in fortgeschrittenen primären Melanomen. Die Menge an Punktmutationen nahm angefangen bei den benignen über die intermediären Läsionen zu und war beim Melanom am größten. Dabei waren in allen Stadien eindeutige Effekte ultravioletter Strahlung erkennbar. Kopienzahlvariationen waren nur bei invasiven Melanomen verbreitet. Eine Tumorheterogenität in Form genetisch distinkter Subpopulationen wurde erst augenscheinlich, wenn die Melanome voranschritten.

In der Studie konnte eine Reihenfolge der genetischen Alterationen während der Melanomprogression aufgezeigt werden, so die Zusammenfassung der Studienautoren. Dabei stellten sich unterschiedliche Entwicklungswege für die verschiedenen Melanomsubtypen heraus. Eine intermediäre Kategorie der melanozytären Neoplasie wurde identifiziert, die sich durch die Anwesenheit von mehr als einer pathogenen genetischen Alteration und ausgeprägten histopathologischen Merkmalen auszeichnet. Zu guter Letzt wurde in der Studie die ultraviolette Strahlung als Hauptfaktor für sowohl die Initiierung als auch die Progression des Melanoms aufgezeigt.

Quelle:
Shain, A. H. et al.: The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions. New England Journal of Medicine 2015, 373:1926-1936

(kvk)