Pertuzumab verlängert PFS beim HER2-positiven Mammakarzinom

In der Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms stand bislang Trastuzumab allein oder in Kombination mit Chemotherapie therapeutisch im Mittelpunkt. Aufgrund vielversprechender Vorstudien prüfte die CLEOPATRA-Studie Wirksamkeit und Sicherheit der Hinzunahme von Pertuzumab. Offensichtlich verlängert die Dreierkombination signifikant das progressionsfreie Überleben – ohne zusätzlich Nebenwirkungen, wie Baselga et al. auf dem SABCS 2011 berichteten [1].

Der humanisierte Antikörper Pertuzumab (P) bindet an HER2 und verhindert somit dessen Heterodimerisierung mit ähnlichen Rezeptoren aus der HER-Gruppe. Dieser Wirkmechanismus ist komplementär zu dem von Trastuzumab (H), weshalb die Kombination der beiden Substanzen offensichtlich zu einer effektiveren Blockade führt als die alleinige Gabe von Trastuzumab. Wie die Autoren in einer Phase-II-Studie bereits demonstriert haben, ist die kombinierte Gabe von P+H auch bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung wirksam, die unter alleiniger Trastuzumab-Therapie progredient geworden sind [2]. Gianni et al. hatten außerdem in einem neoadjuvanten Setting gezeigt, dass Pertuzumab zudem den Effekt von Trastuzumab und Docetaxel (T) verstärkt. Dabei war es weder unter P+H noch unter P+H+T zu einem Anstieg der kardialen Toxizität gekommen [3]. Aktuelle Ergebnisse der CLEOPATRA-Studie belegen nun Wirksamkeit und Sicherheit der Dreierkombination auch in der metastasierten Situation [1].

CLEOPATRA: Pertuzumab in der metastasierten Situation

Die vorliegende Studie schloss 808 Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem oder rezidiviertem, inoperablem Mammakarzinom ein. Sie wurden randomisiert zu Placebo plus Trastuzumab plus Docetaxel (H+T) oder Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel (P+H+T). Eine vorherige Hormontherapie aufgrund der metastasierten Erkrankung und/oder eine systemische neoadjuvante oder adjuvante Therapie, die H oder T enthalten durfte, waren erlaubt. Voraussetzung für den Studieneinschluss war zudem eine linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) von mindestens 50% in der Baseline und keinerlei Absinken unter 50% während oder nach vorausgegangener Trastuzumab-Therapie [4].

Die Patientinnen erhielten Pertuzumab und Trastuzumab jeweils initial mit 840mg bzw. 8mg/kg, danach dreiwöchentlich mit 420mg bzw. 6mg/kg. Docetaxel wurde zunächst dreiwöchentlich mit 75mg/qm gegeben, eine Dosiseskalation auf 100mg/qm war bei guter Toleranz der 75mg vorgesehen. Das Studienprotokoll sah bei Abbruch der Chemotherapie aufgrund kumulativer Toxizität eine Fortsetzung der Antikörpergabe bis zur Progression, dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen oder dem Widerruf der Einwilligung seitens der Patientin vor. Die Patientensicherheit oblag während der gesamten Studie einer unabhängigen Data-Monitoring-Kommission, kardiale Ereignisse wurden zudem von einem weiteren Komitee überwacht [4].

Pertuzumab verlängert PFS um 6 Monate – bei vergleichbarer Toxizität

Das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) betrug 12,4 Monate in der Kontrollgruppe gegenüber 18,5 Monaten in der Pertuzumab-Gruppe (HR für Progression oder Tod: 0,62; 0,51 bis 0,75; p<0,001). Zwischenanalysen zeigten zudem auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens einen starken Trend zugunsten der Dreierkombination. Das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen vergleichbar, eine weitere Verschlechterung der linksventrikulären systolischen Funktion trat nicht auf. Schwere febrile Neutropenie und Diarrhöen kamen in der Pertuzumab-Gruppe etwas häufiger vor als in der Kontrollgruppe.

Das neue Therapieschema Pertuzumab-Trastuzumab-Docetaxel verhilft Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammkarzinom gegenüber dem Standard in der Erstlinie, Trastuzumab-Docetaxel, zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben - erfreulicherweise ohne Anstieg der kardialen Toxizität.

Quellen:

[1] Baselga J, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2011 Dec 7. [Epub ahead of print]

[2] Baselga J, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010; 28(7):1138-44.

[3] Gianni L, et al. Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H) Antitumor und Safety Analysis of a Randomized Phase II Study (NeoSphere). SABCS 2010; Abstract #S3-2.

[4] Baselga J, et al. A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Registration Trial To Evaluate the Efficacy and Safety of Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel vs Placebo + Trastuzumab + Docetaxel in Patients with Previously Untreated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (CLEOPATRA). SABCS 2011; Abstract #S5-5

(sm)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. med. Diana Lüftner, Berlin