Neoadjuvanter Einsatz von Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel: Grad der HER2-Expression korreliert mit Therapieansprechen

Die neoadjuvante Therapie mit Docetaxel und Trastuzumab unter Hinzunahme von Pertuzumab (THP-Schema) brachte bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs deutlich mehr pathologische Komplettremissionen (pCR) als das TH-Schema (45,8% vs. 29%) oder auch andere Kombinationen mit Pertuzumab. Schon auf dem SABCS 2010 präsentierte eine internationale Forschergruppe diese Ergebnisse [1]. Anlässlich des SABCS 2011 stellten die Autoren die Auswertung der Biomarkeranalyse vor [2].

Therapieansprechen abhängig von unterschiedlichen biologischen Signalwegen
Auf dem ASCO 2011 hatten Bianchini et al. eine Untersuchung zur Rolle verschiedener Biomarker bei der Vorhersage des Therapieansprechens präsentiert. Die Muster der Genexpression beim den Brustkrebstypen HER2+/ER+ bzw. HER2+/ER- führten zu einer Aktivierung unterschiedlicher intrazellulärer Signalwege und bestimmten so das Therapieansprechen [3].

Auch die Autoren der NeoSphere-Studie beobachteten diesen Zusammenhang. Sie führten eine umfassende Analyse von Biomarkern aus Tumorgewebe und Blutseren durch, um das molekulare Profil der untersuchten Population zu bestimmen. Dies wurde anschließend mit dem Therapieansprechen und bestimmten Patientencharakteristika verglichen [2].

Biomarkeranalyse in NeoSphere
Die Autoren untersuchten Biopsien und Seren von 387 der insgesamt 417 Patienten. Mittels immunhistochemischer Verfahren bestimmten sie die Ausprägung von HER2, HER3, IGF1R, PTEN sowie pAKT und leiteten daraus für jeden Marker einen modifizierten H-Score ab. Die mRNA-Expression von Betacellulin, HER1, HER2, HER3 und Amphiregulin (AREG) im Tumorgewebe wurde mittels quantitativer Real-Time-Polymerasekettenreaktion (qRT-PCR) gemessen. Die Beurteilung von C-myc erfolgte per FISH-Analyse. Eine Mutationsanalyse von acht Hot Spots auf dem PIK3CA-Gen der Tumor-DNA wurde mit der TaqMan-PCR durchgeführt. Um die extrazelluläre Domäne des HER2-Rezeptors (ECD), AREG, EGF und TGF im Serum nachzuweisen, zog man ELISA heran.
Mit den gewonnen Daten analysierten die Autoren den Zusammenhang zwischen Biomarkern und pCR-Raten in verschiedenen Behandlungs- und Patientengruppen.

HER2-Membranprotein-Expression korreliert mit Therapieansprechen
In der gesamten Population war eine hohe Expression der HER2-Membranproteine, gemessen anhand modifizierter H-Scores, mit einer signifikant höheren pCR-Rate im THP-Arm assoziiert (p=0,001). Probandinnen, die diese Merkmalausprägung aufwiesen, zeigten einen größeren Nutzen durch die Kombination von Pertuzumab mit Docetaxel plus Trastuzumab (OR=3,74; CI 80%, 2,21-6,34; p=0,0009).
In einer Vorabanalyse von etwa 70% der Fälle wurde bei Patienten mit einer Mutation von PI3K eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine pCR nachgewiesen, unabhängig vom Therapiearm. Finale Ergebnisse hierzu werden noch veröffentlicht.

Biomarkerexpression abhängig von Östrogenrezeptorstatus
Die Biomarkerexpression von 10 der 16 Biomarker weist in den Patientengruppen mit ER- und ER+ signifikant unterschiedliche Verteilungsmuster auf (FDR<0,05). Dabei waren niedrige IGF1R-Spiegel in der ER-negativen Subgruppe mit hohen pCR-Raten unter THP assoziiert (OR=4,40; CI 80%, 2,17-8,9; p=0,006), nicht jedoch in der ER-positiven Subgruppe. Eine hohe mRNA-Expression von HER2 führte zu hohen pCR-Raten unter HP-Therapie bei den ER-negativen (p=0,021), nicht jedoch bei den ER-positiven Tumoren (p=0,74).
Eine Präsentation aller Daten der Biomarkeranalyse, einschließlich des Verhältnisses der extrazellulären (ECD) zur intrazellulären Domäne von HER2 (p95), steht noch aus.
Auf eine Analyse der AREG- und Betacellulin-Spiegel wurde verzichtet, da die Werte generell sehr niedrig waren und unterhalb der relevanten Grenzwerte lagen.

Fazit
Zusammenfassend folgern die Autoren, dass ein hoher Expressionsgrad des HER2-Membranproteins mit einem größeren Therapienutzen durch die Kombination von Pertuzumab mit Docetaxel und Trastuzumab einhergeht ist. Zudem scheint der PI3K-Mutationsstatus nach Meinung der Autoren einen entscheidenden Einfluss auf das Therapieansprechen zu haben. Die je nach Östrogenrezeptorstatus variierenden Therapieeffekte spiegeln sich in unterschiedlichen Biomarkerprofilen wider, so schließen die Autoren. Der IGF1R-Membran-Score korreliert dabei mit ER-negativen Tumoren.

Quellen:
[1] Gianni L, et al.: Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H): Antitumor und Safety Analysis of a Randomized Phase II Study (NeoSphere). SABCS 2010; Abstract # S3-2

[2] Gianni L, et al.: Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H): Biomarker Analyses of a 4-Arm Randomized Phase II Study (NeoSphere) in Patients (pts) with HER2-Positive Breast Cancer (BC). SABCS 2011; Abstract # S5-1

[3] Bianchini G, et al.: Response to neoadjuvant trastuzumab and chemotherapy in ER+ and ER-/HER2-positive breast cancers: Gene expression analysis. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 529)

(mp)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. Diana Lüftner, Berlin