Anastrozol plus Fulvestrant verlängert signifikant das Überleben von Brustkrebspatientinnen

In der Therapie des fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms ist Fulvestrant bei postmenopausalen Patientinnen angezeigt, die nach der Behandlung mit einem Aromatasehemmer ein Rezidiv erleiden bzw. unter Therapie progredient sind. Eine internationale Forschergruppe wollte wissen, inwieweit sich die simultane Gabe von Fulvestrant und Anastrozol auf das Überleben der Patientinnen auswirkt. Die Ergebnisse der SWOGS0226-Studie präsentierten Mehta et al. auf dem SABCS 2011 in San Antonio.

Anastrozol hemmt das Enzym Aromatase, das bei der Östrogensynthese aus Androgenen eine wichtige Rolle spielt. Der Wirkmechanismus von Fulvestrant hingegen beruht auf einem kompetitiven Östrogenrezeptor-Antagonismus, der zur Downregulation und somit zur Deaktivierung der Tumorzellen führt. Von der Kombinationstherapie erhofften sich die Wissenschaftler synergistische Effekte im Sinne einer maximalen Östrogenblockade.

Kombination vs. Anastrozol-Standard mit/ohne Tamoxifen-Vorbehandlung

707 Patientinnen erhielten entweder täglich 1 mg Anastrozol per os (Arm 1) oder die Kombination Anastrozol plus Fulvestrant (Arm 2). Fulvestrant wurde dabei intramuskulär nach folgendem Schema verabreicht: 500 mg am Tag 0, 250 mg an den Tagen 14 und 28 und danach monatlich als Erhaltung. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Crossover aus Arm 1 in den Kombinationsarm war erlaubt, sofern nicht eine sofortige Chemotherapie indiziert war. Das traf auf 40% der Frauen im Arm 1 zu.

Kombinationstherapie verlängert PFS und OS

Das mediane PFS lag im Anastrozol-Arm bei 13,5 Monaten, unter der Kombination von Fulvestrant und Anastrozol hingegen überlebten die Patientinnen median 15,0 Monate progressionsfrei (HR=0,81; 0,68-0,96; p=0,0145). Im Kombinationsarm zeichnete sich zudem auch ein verbessertes Gesamtüberleben ab. Median lag das OS in Arm 2 bei 48,6 Monaten gegenüber 42 Monaten in Arm 1 (HR=0,82; 0,65-1,03; p=0,094).

Eine Subgruppenanalyse stratifizierte die Probandinnen gemäß ihrem Tamoxifen-Status und kam zu folgendem Ergebnis: Tamoxifen-naive Frauen (n=414) erreichten ein medianes PFS von 12,6 Monate in Arm 1 gegenüber 17,0 Monaten in Arm 2 (HR=0,74; 0,60-0,92; p=0,0069). Waren die Frauen bereits mit Tamoxifen vorbehandelt, ergab sich für sie kein signifikanter Benefit aus der Kombinationstherapie (HR=0,93; CI 0,71-1,20; p=0,56).

Im Kombinationsarm kam es zu drei therapieassoziierten Todesfällen (2x Lungenembolie, 1x zerebrale Ischämie) sowie jeweils zu einer schweren Thrombose bzw. Embolie und Neutropenie bzw. Lymphopenie (Grad 4). Im Anastrozol-Arm erlitten vier Patientinnen eine Thrombose/Embolie, Gelenkschmerzen, Thrombozytopenie oder Dyspnoe Grad 4. Insgesamt kam es in beiden Armen nur selten zu schweren Nebenwirkungen vom Grad 3 und höher, die Unterschiede waren nicht signifikant (12,7% (Arm 1) vs. 14,5% (Arm 2)).

Fazit

Die Hinzunahme von Fulvestrant zur Anastrozoltherapie führt gegenüber der alleinigen Gabe des Aromatasehemmers offensichtlich zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben. Für das Gesamtüberleben zeichnet sich ein Trend ab, der aufgrund des Crossovers jedoch in der vorliegenden Studie nicht hinreichend belegt werden konnte. Die Autoren kommen zu der Ansicht, dass die Kombination von Anastrozol mit Fulvestrant einen neuen Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Hormonrezeptor-positiven postmenopausalen Mammakarzinoms darstellen könnte, insbesondere für die Tamoxifen-naive Patientin. Kritisch ist allerdings zu beleuchten, dass kein Vergleich vorliegt zur aktuellen Standardtherapie mit Fulvestrant in der zugelassenen Dosierung von 500mg i.m. monatlich. Damit fehlt ein relevanter Vergleich, und eine abschließende Aussage ist nicht möglich. Zudem besteht für die Kombination aus Fulvestrant und Anastrozol keine Zulassung in Deutschland.

Quelle:

Mehta RS, et al. A Phase III Randomized Trial of Anastrozole Versus Anastrozole and Fulvestrant as First-Line Therapy for Postmenopausal Women with Metastatic Breast Cancer: SWOG S0226. SABCS 2011; Abstract # S1-1

(sm)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. med. Diana Lüftner, Berlin