Update der BOLERO-2-Studie bestätigt: Everolimus in Kombination mit Exemestan durchbricht Resistenzmechanismen

Der Therapieerfolg bei Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen ist meist zeitlich limitiert. Primär hormonsensitive Patientinnen entwickeln zu einem hohen Prozentsatz eine Resistenz. Im Rahmen der BOLERO-2-Studie zeichnet sich eine Möglichkeit ab, diesen Resistenzmechanismus zu umgehen und das Outcome der Patientinnen signifikant zu verbessern. Hortobagyi et al. präsentierten auf dem SABCS 2011 ein Update der Studie, das nach knapp sechs Monaten weiterer Nachbeobachtungszeit den Benefit aus der Kombinationstherapie untermauert.

Hormonresistenz beim fortgeschrittenen Mammakarzinom ist in der Regel assoziiert mit einer Überaktivierung des intrazellulären mTOR-Signalwegs („mammalian target of rapamycin“) [1]. In Phase-II-Studien zeigte der mTor-Inhibitor Everolimus – sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit endokrinen Therapien – beim Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom im fortgeschrittenen Stadium antitumorale Wirkung [2]. Eine aktuelle doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (BOLERO-2) untersuchte Everolimus in Kombination mit Exemestan bei Patientinnen, deren Östrogenrezeptor-positives Mammakarzinom nicht (mehr) auf Letrozol oder Anastrozol anspricht [1, 2].

Stark vorbehandeltes Patientinnen-Kollektiv

724 Patientinnen wurden randomisiert zu Everolimus plus Exemestan (n=485) oder Exemestan plus Placebo (n=239). Die Baseline-Charakteristika waren ausgewogen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre. Bei 56% der Patientinnen lag zu Studienbeginn eine viszerale Metastasierung vor. 84% hatten von vorherigen endokrinen Therapien nachweislich profitiert. Alle Patientinnen waren mit Letrozol oder Anastrozol vorbehandelt [1]. Der primäre Endpunkt der BOLERO-2-Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die sekundären Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, Ansprechrate, Lebensqualität und Sicherheit. Eine erste geplante Zwischenanalyse fand nach 359 PFS-Ereignissen statt, knapp ein halbes Jahr später konnten jetzt nach 457 PFS-Events und einem Follow-up von median 12,5 Monaten sämtliche Ergebnisse bestätigt werden [2].

Im Median sieben Monate länger bis zur Progression

Die zentralisierte Datenanalyse ergab für die Kombination Everolimus plus Exemestan gegenüber dem Kontrollarm ein progressionsfreies Überleben von 11,0 vs. 4,1 Monaten (HR 0,36; 95% CI 0,28-0,45; p<0,0001). Bei der ersten Zwischenanalyse hatte das mediane PFS noch bei 10,6, vs. 4,1 Monaten gelegen (p>0,001). Aktuell erwarten die Forscher ein 12-Monatsüberleben von 48% vs. 18% der Patientinnen [1, 2].

Auch die objektive Ansprechrate und der klinische Benefit lagen mit 12,0% vs. 1,3% bzw. 50,5% vs. 25,5% im Kombinationsarm höher als unter Monotherapie [2]. Zum Vergleich: Die Interimsanalyse hatte 9,5% vs. 0,4% bzw. 33,4% vs. 18,0% ergeben [1]. Insgesamt verstarben bisher 138 Patientinnen (17,3% unter der Kombination, 22,6% unter Monotherapie) [2].

Gute Verträglichkeit von Everolimus in Kombination mit Exemestan

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3/4 waren in der aktuellen Analyse vergleichbar mit den Ereignissen bis zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse. Als Hauptnebenwirkung unter der kombinierten Therapie sind Stomatiden zu nennen (8% vs. 1%). Beobachtet wurde außerdem Anämie (7% vs. 1%), Hyperglykämie (5% vs. <1%), Dyspnoe (4% vs. 1%) und Fatigue (4% vs. 1%). Pneumonitis Grad 3 trat nur im Prüfarm auf (3% vs. 0%) auf. Die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität war in beiden Armen gleich.

Fazit

Die zusätzliche Gabe von Everolimus zu Exemestan ist assoziiert mit einer signifikanten und anhaltenden Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Zwar kam es unter der Kombination zu mehr unerwünschten Nebenwirkungen, doch waren diese durch Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung gut beherrschbar und hatten keinen Einfluss auf die Lebensqualität. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Everolimus in Kombination mit einem Aromatasehemmer ein neuer Therapiestandard für Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium sein wird.

Quellen:

[1] Baselga J, et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2011 Dec 7. [Epub ahead of print]

[2] Hortobagyi GN, et al. Everolimus for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-2 Phase III Trial. SABCS 2011; Abstract # S3-7

(sm)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. med. Diana Lüftner, Berlin