Anti-Tumor-Aktivität von Bisphosphonaten

Dass Bisphosphonate die Inzidenz skelettaler Nebenwirkungen (Frakturrisiko, Knochendichteverlust, Schmerzen) infolge endokriner Therapien reduzieren, ist seit längerem bekannt. Doch vor drei Jahren hatten auf dem ASCO präsentierte erste Ergebnisse der ABCSG-12-Studie für Aufsehen gesorgt: Zoledronsäure schien, zusätzlich zu einer adjuvanten endokrinen Therapie verabreicht, nicht nur positive Wirkung auf die Knochengesundheit zu haben, sondern auch gegen den Tumor selbst aktiv zu sein [1]. Beim nächsten Follow-up mussten diese Ergebnisse jedoch teilweise revidiert werden; der zusätzliche Wirksamkeitseffekt zeigte sich nur noch bei Patientinnen >40 Jahren [2]. Auch in der AZURE-Studie riefen profitierte lediglich eine Subgruppe sicher postmenopausaler Patientinnen von einer zusätzlichen Therapie mit Bisphosphonaten hinsichtlich progressionsfreiem - und Gesamtüberleben [3].

Auf dem SABCS 2011 wurden nun die Langzeitergebnisse einiger großer Studien zu verschiedenen Bisphosphonaten vorgestellt.

Zoledronsäure: Langzeitergebnisse von ABCSG-12 und ZO-FAST

In der ABSCG-12-Studie wurden 1803 prämenopausale Patientinnen mit hormonsensiblem Mammakarzinom adjuvant mit Goserelin+Tamoxifen oder Goserelin+Anastrozol behandelt, entweder mit oder ohne zusätzliche Gabe von Zoledronsäure. Nach im Median 76 Monaten Follow-up ergab sich für die ITT-Population eine signifikante Reduktion von Rezidiven (27%; HR 0,73; p=0,022) wie auch des Mortalitätsrisikos (41%; HR 0,59; p=0,027). Erneut zeigte sich jedoch ein altersabhängiger Unterschied: Während Patientinnen >40 Jahren deutlich von Zoledronsäure profitierten und bei ihnen das krankheitsfreie Überleben um 34% (HR 0,66; p=0,014) sowie das Gesamtüberleben um 49% (HR 0,51; p=0,020) verbessert wurde, konnten bei Patientinnen <40 Jahren keine signifikanten Wirksamkeitsänderungen erzielt werden [4].

Auch in der ZO-FAST-Studie waren bereits positive Effekte einer zusätzlichen Zoledronsäure-Therapie auf das krankheitsfreie Überleben postmenopausaler Patientinnen unter adjuvanter Letrozol-Behandlung beobachtet worden [5]. Im aktuellen Follow-up bestätigten sich diese Daten: Nach 60 Monaten Nachbeobachtung waren in der ITT-Population (n=1065) 34% weniger DFS-Events (HR 0,66; p=0,034) aufgetreten. In der Subgruppe derjenigen Patientinnen, die zu Studienbeginn bereits mehr als 5 Jahre postmenopausal oder >60 Jahre alt waren, verbesserte sich nicht nur das progressionsfreie Überleben signifikant (HR 0,63; P=0,052), sondern diese Subgruppe profitierte auch mit einem verlängerten Gesamtüberleben (HR 0,50; p=0,022) [6].

Die Autoren von ABCSG-12 und ZO-FAST schlussfolgern, dass bei prämenopausalen Patientinnen mit einem niedrigen Östrogenspiegel (Unterdrückung der ovariellen Funktion und >40 Jahre) wie auch bei postmenopausalen Patientinnen eine Integration von Zoledronsäure in die adjuvante endokrine Therapie in Betracht gezogen werden sollte.

Clodronat und Ibandronat: Keine DFS-Vorteile für orale Bisphosphonate

Die B34-Studie der NSABP untersuchte den Einfluss von oralem Clodronat auf das krankheitsfreie Überleben. Eingeschlossen wurden ca. 3300 Patientinnen, von denen zwei Drittel 50 Jahre oder älter waren. Sie hatten entweder eine adjuvante Chemo- (21%) oder endokrine Therapie (31%) erhalten, 44% der Patientinnen beides.
Nach einem medianen Follow-up von 8,4 Jahren konnte keine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens durch zusätzliches Clodronat gezeigt werden (HR 0,91; p=0,27). Die Analyse der sekundären Endpunkte erbrachte jedoch signifikante Unterschiede zugunsten von Clodronat in Bezug auf das nicht-knochenmetastasenfreie Intervall: Während bei 105 Patientinnen in der Plazebo-Gruppe extraskelettale Metastasen auftraten, waren es unter Clodronat nur 78, was einer 25%igen Risikoreduktion entspricht (p=0,046).
Geplante, nach dem Patientinnenalter stratifizierte Subgruppenanalysen konnten nachweisen, dass Frauen >50 und noch deutlicher >60 Jahren generell mehr Nutzen von Clodronat hatten als jüngere Patientinnen. Das krankheitsfreie Überleben blieb zwar ähnlich, aber die Vorteile bei den sekundären Endpunkten verstärkten sich. In der Gruppe >60 Jahren äußerte sich dies in einer Risikoreduktion um fast 60% beim Knochenmetastasen-freien Intervall sowie in einer Verringerung der Rate an extraskelettalen Metastasen um 40-50% [7].

Ein weiteres orales Bisposphonat stand im Fokus der deutschen GAIN-Studie, allerdings hier nicht in Verbindung mit einer endokrinen -, sondern mit Chemotherapie.
Ca. 3.000 Patientinnen mit nodal-positivem, frühen Mammakarzinom wurden zu Epirubicin+Paclitaxel+Cyclophosphamid oder dem gleichen Regime in reduzierter Dosis plus Capecitabin randomisiert, zusätzlich im Verhältnis 2:1 zu zwei Jahren Behandlung mit Ibandronat oder Beobachtung. Primärer Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben, mit separaten Analysen für die Chemotherapien und Ibandronat gegenüber reiner Beobachtung.
Eine Interimsanalyse ergab nunfür den Vergleich von Ibandronat und reiner Beobachtung keine Unterschiede. Nach einem medianen Follow-up von 39 Monaten zeigte sich im Ibandronat-Arm ein krankheitsfreies Überleben von 87,6% gegenüber 87,2% im Beobachtungsarm (HR 1,059; p=0,593); beim Gesamtüberleben waren die Unterschiede ähnlich marginal (94,7% mit Ibandronat vs. 94,1% ohne Ibandronat; HR 0,961; p=0,801). Aufgrund dieser negativen Daten werden weitere Follow-ups nur in Bezug auf die beiden Chemotherapie-Regime erfolgen [8].

Fazit

Zusätzlich zu den Vorteilen der Bisphosphonate in Bezug auf die Knochengesundheit konnten durch die Ergebnisse dieser großen Studien einige Fragen hinsichtlich der Anti-Tumor-Effektivität der Substanzgruppe geklärt werden. Bei i.v. Zoledronsäure konnte der schon bekannte Vorteil für Patientinnen mit niedrigem Östrogenspiegel erhärtet werden.

Quellen

[1] Gnant M et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet Oncol. 2008 Sep;9(9):840-9. Epub 2008 Aug 19.

[2] Gnant M et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol. 2011 Jul;12(7):631-41. Epub 2011 Jun 5.

[3] Coleman RE et al. Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid. N Engl J Med. 2011 Oct 13;365(15):1396-405. Epub 2011 Sep 25.

[4] Gnant M et al. Long-Term Follow-Up in ABCSG-12: Significantly Improved Overall Survival with Adjuvant Zoledronic Acid in Premenopausal Patients with Endocrine-Receptor–Positive Early Breast Cancer. SABCS 2011, Abst. # S1-2

[5] De Boer R et al. The Effect of Zoledronic Acid on Aromatase Inhibitor Associated Bone Loss in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer Receiving Adjuvant Letrozole: The ZO-FAST Study 5-Year Final Follow-Up. SABCS 2010, Abst. #P5-11-01

[6] De Boer R et al. Long-Term Survival Outcomes among Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive Early Breast Cancer Receiving Adjuvant Letrozole and Zoledronic Acid: 5-Year Follow-Up of ZO-FAST. SABCS 2011, Abst. # S1-3

[7] Paterson AHG et al. NSABP Protocol B-34: A Clinical Trial Comparing Adjuvant Clodronate vs. Placebo in Early Stage Breast Cancer Patients Receiving Systemic Chemotherapy and/or Tamoxifen or No Therapy – Final Analysis. SABCS 2011, Abst. # S2-3; oral presentation

[8] Möbus V et al. GAIN (German Adjuvant Intergroup Node Positive) Study: A Phase-III Multicenter Trial To Compare Dose Dense, Dose Intense ETC (iddETC) vs. EC-TX and Ibandronate vs. Observation in Patients with Node-Positive Primary Breast Cancer – 1st Interim EFFICACY Analysis. SABCS 2011, Abst. # S2-4

 
(pp)

Mit freundlicher Unterstützung von PD Dr. Diana Lüftner, Berlin