SABCS 2014: SOFT-Studie: Ovarialsuppression mit GNRH-Analoga bei prämenopausalen Patientinnen?

Eine Arbeit, die sowohl für Diskussionen sorgen als auch einen direkten und zeitnahen Einfluss auf die tägliche Praxis haben könnte, wurde von Francis und Kollegen im Rahmen des San Antonio Breast Cancer Symposiums 2014 vorgestellt: die Auswertung der SOFT-Studie, einer Phase-III-Studie zur Rolle der Unterdrückung der Eierstockfunktion und zur Rolle des Aromatasehemmers Exemestan als Therapie für prämenopausale Hormonrezeptor-positive Brustkrebspatientinnen.

In den vergangenen Jahren hatte die Ovarialsuppression mit GnRH-Analoga in der endokrinen Therapie der prämenopausalen Frau mit einem Mammakarzinom einen reduzierten Stellenwert. Sie wurde nach Chemotherapie nicht mehr und bei alleiniger endokriner Therapie als eine mögliche Option in Kombination mit Tamoxifen empfohlen. Diese Praxis könnte nun durch die Daten der SOFT-Studie in Frage gestellt werden.

Im Rahmen der SOFT-Studie wurden 3.047 prämenopausale Frauen entweder mit 5 Jahren Tamoxifen (n=1.018), Tamoxifen plus GnRH-Analogon (n=1.015) oder dem Aromatasehemmer Exemestan und GnRH-Analogon (n=1.014) behandelt. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). 53% der Patientinnen hatten sich zuvor einer Chemotherapie unterzogen. Die Patientinnen mit Chemotherapie waren jünger (medianes Alter 40 Jahre versus 46 Jahre), hatten häufiger einen positiven Lymphknotenstatus (57% versus 9%) und einen Tumor > 2 cm (47% versus 14%). Nach einem medianen Follow-Up von 5,6 Jahren zeigte sich im Gesamtkollektiv kein signifikanter Unterschied in Bezug auf das DFS zwischen Tamoxifen alleine mit 84,7% und Tamoxifen plus GnRH-Analoga mit 86,6% (p=0,10). Der dritte Arm, Exemestan plus GnRH-Analoga, zeigte ein DFS von 89,0% mit einer HR von 0,63 (95% CI 0,53-0,86). In Bezug auf das Mammakarzinom-freie Überleben zeigte die Hinzunahme von GnRH-Analoga zu Tamoxifen eine relative Risikoreduktion um 19% und die Kombination von Aromatasehemmer und GnRH-Analoga sogar um 36% im Vergleich zu Tamoxifen alleine.

Auch die Subgruppenanalysen zeigen spannende Ergebnisse. In der Gruppe der prämenopausalen Frauen ohne Chemotherapie wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Armen beobachten - das Mammakarzinom-freie Überleben war generell hoch (95,1% - 97,1%). Im Kollektiv mit höherem Risiko, d.h. nach Chemotherapie, zeigte sich ein Mammakarzinom-freies Überleben von 78,0% unter Tamoxifen alleine, 82,5% unter Tamoxifen plus GnRH-Analogon (HR 0,78; 95% CI 0,60-1,02) und 85,7% unter Exemestan und GnRH-Analogon (HR 0,65; 95% CI 0,49-0,87). Insgesamt wurde durch Exemestan und GnRH-Analoga im Vergleich zu Tamoxifen alleine eine absolute Verbesserung des Mammakarzinom-freie Überlebens um 7,7% und des Fernmetastasen-freien Überlebens um 4,2% nach 5 Jahren erreicht. Auch die Subgruppe der unter 35 jährigen Patientinnen hatten einen deutlichen Benefit durch die Hinzunahme des GnRH-Analogons bzw. des AI (Mammakarzinom-freies Überleben: Tamoxifen 67,7%, Tamoxifen plus GnRH-Analogon 78,9% und Exemestan plus GnRH-Analogon 83,4%).

Die Therapie mit den GnRH-Analoga ist jedoch auch mit Nebenwirkungen verbunden. Die Adhärenz sank von 91% im ersten Jahr auf 78% im vierten Jahr. U.a. traten mehr Hitzewallungen (alle Grade: 93% versus 80%), Schweißausbrüche (62% versus 48%) und auch mehr Osteoporose (20% versus 12%) auf.

Die Autoren schlussfolgerten, dass das Gesamtkollektiv nicht von der Hinzunahme des GnRH-Analogon profitiert, jedoch bei höherem Risiko, z.B. nach Chemotherapie oder einem Alter unter 35 Jahren, die kombinierte Therapie sinnvoll ist - in diesem Falle scheint der Einsatz des Aromatasehemmers Exemestan mit dem GnRH-Analogon effektiver zu sein.

Kommentar:
In den vergangenen Jahren hat sich die Therapie mit GnRH-Analoga stetig zurückentwickelt. Nachdem früher alle prämenopausalen Patientinnen die endokrine Therapie mit einem GnRH-Analoga über 3-5 Jahren erhalten haben, wurde die Indikation aufgrund der heterogenen Datenlage schrittweise differenzierter gestaltet. Zunächst erfolgte die Begrenzung auf Patientinnen unter dem 40. Lebensjahr, dann (auf Basis von Metaanalysen) auf Patientinnen, die keine Chemotherapie erhalten haben. Der Einsatz der Aromatasehemmer in der Prämenopause wurde grundsätzlich nicht empfohlen - nicht zuletzt auf Basis der ABCSG-12-Studie. Nun präsentiert die große, randomisierte SOFT-Studie eine neue Datenlage, die zur intensiven Diskussion anregt. Hier sind es gerade die Patientinnen mit Chemotherapie, die profitieren. Generell scheint der Einsatz des GnRH-Analogon bei hohem Risiko vom Vorteil zu sein, so dass die aktuelle Datenlage mit den Patientinnen diskutiert werden muss - insbesondere nach Chemotherapie oder einem Alter unter 35 Jahre. Zudem muss hier auch der Einsatz von Exemestan in der Kombination erwogen werden. Jedoch muss auch über die erhöhte Nebenwirkungsrate informiert werden. Unklar ist, was mit Patientinnen geschehen soll, die bereits eine endokrine Therapie in der letzten Zeit begonnen haben. Kritisch betrachtet fehlen zudem aktuell noch Daten zum Gesamtüberleben. Dennoch sollten Patientinnen über die Ergebnisse informiert werden.

Bericht: Prof. Dr. med. Michael Patrick Lux, Frauenklinik Universitätsklinikum Erlangen

 

Quelle:
Francis PA et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): Analysis of the SOFT trial
2014 San Antonio Breast Cancer Symposium, Publication Number S3-08.