SABCS 2014: Carboplatin versus Docetaxel beim triple-negativen Mammakarzinom

Die Therapie der Patientin mit einem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) ist weiterhin die große Herausforderung in der Onkologie - insbesondere in der metastasierten Situation. Im Rahmen einer englischen Studie wurde nun der Einsatz von Carboplatin im Vergleich zu Docetaxel evaluiert. Die Ergebnisse wurden beim SABCS 2014 vorgestellt.

Die metastasierte Situation beim TNBC ist gekennzeichnet durch fortgeschrittene Metastasierungen, frühe zerebrale Metastasen und rasche Progressionen unter Chemotherapie. In dieser Situation wird zunehmend Carboplatin eingesetzt. Die grundsätzliche Idee dabei ist, dass ca. 15% aller TNBC mit einer Mutation im BRCA1/2-Gen assoziiert sind und weitere triple-negative Karzinome eine „BRCAness“ besitzen könnten, d.h. wie ein hereditäres Mammakarzinom reagieren. Durch den Ausfall des BRCA-Gens ist die Tumorzelle in ihrer DNA-Reparatur beeinträchtigt. Es wird angenommen, dass Substanzen wie Cisplatin und Carboplatin in diesen Fällen besonders wirksam sein können, da diese die DNA direkt schädigen.

Im Rahmen einer englischen Studie wurde der Einsatz von Carboplatin im Vergleich zu Docetaxel evaluiert. Patientinnen mit einem TNBC erhielten in der metastasierten oder fortgeschrittenen Rezidivsituation entweder sechs Zyklen Carboplatin (AUC6), q21d, oder sechs Zyklen Docetaxel (100 mg/m² KOF), q21d. Ein cross-over nach Progression war erlaubt. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach Zyklus 3 und 6. Zu den sekundären Endpunkten gehören das progressionsfreie Überleben (OFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Interessant sind die geplanten Analysen nach BRCA1/2-Keimbahnmutation als auch die Analyse des Tumors auf die so genannte homologous repair deficiency (HRD). Insgesamt konnten 376 Patientinnen rekrutiert werden (Carboplatin n=188; Docetaxel n=188). Das mediane Follow-Up lag bei 11,0 Monaten.

Insgesamt traten unter dem Docetaxel mehr Nebenwirkungen auf, wie z.B. Fatigue-Syndrom, Neuropathie und vor allem febrile Neutropenien (p<0,01) und Infektionen. Nach Protokolländerung und die Hinzunahme von G-CSF im Docetaxel-Arm konnte die Inzidenz der febrilen Neutropenie folgend reduziert werden.

In Bezug auf den primären Endpunkt zeigte sich im Gesamtkollektiv kein signifikanter Unterschied im objektiven Ansprechen (31,4% unter Carboplatin 35,6% unter Docetaxel, p=0,44). Auch das mediane PFS war mit 3,1 Monaten bzw. 4,5 Monaten ohne signifikanten Unterschied (p=0,29). Das mediane Gesamtüberleben betrug 12,4 bzw. 12,3 Monate. Zahlreiche Patientinnen waren mehrfach vortherapiert und hatten z. T. bereits mehr als 5 Systemtherapien in der metastasierten Situation erhalten. Auch bei den stark vortherapierten Patientinnen war noch ein Ansprechen zu beobachten.

Besonders interessant war die Analyse nach dem Mutationsstatus. BRCA1/2-Mutationsträgerinnen hatten unter dem Carboplatin mit 68% ein deutlich besseres Ansprechen als unter dem Docetaxel mit 33,3% (p=0,03). Auch das PFS war bei den Mutationsträgerinnen durch Carboplatin signifikant um 2 Monate verlängert worden (6,8 versus 4,8 Monate, p=0,03). Die HRD-Testung des Tumors, um hier eine BRCAness nachzuweisen, hatte erstaunlicherweise keinen Einfluss auf die Ergebnisse.

Kommentar:
Diese Studie, die den Einsatz von Carboplatin bei Patientinnen mit einem TNBC näher untersucht, ist unmittelbar praxisrelevant, weil sie eine Datenlage für eine Therapie schafft, die bereits häufig im Alltag eingesetzt wird. Im Gesamtkollektiv der TNBC-Patientinnen ist Carboplatin dem Docetaxel nicht signifikant unterlegen. Insbesondere bei den Mutationsträgerinnen ist eine deutlich höhere Wirksamkeit bei einem besseren Nebenwirkungsprofil festzustellen. Dieses unterstreicht die Notwendigkeit, in Zukunft mehr und mehr die genetische Testung bei bereits erkrankten Patientinnen mit einem TNBC und/oder familiärer Belastung durchzuführen, um hier gezielter Therapien einsetzen zu können. Dies betrifft nicht nur Carboplatin, sondern auch die PARP-Inhibitoren, die bereits jetzt schon in Studien untersucht werden. Erstaunlich ist, dass die HRD-Testung des Tumors keinen Einfluss zeigte – wenn man bedenkt, dass diese bereits ab 2015 eine Indikation zum Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib beim platin-sensitiven rezidivierenden Ovarialkarzinom darstellt. Möglicherweise muss hier das Testverfahren weiter optimiert werden.

In Bezug auf die tägliche Praxis konkurriert der Einsatz von Docetaxel allerdings selten mit der Indikation zum Carboplatin. Letztendlich handelt es sich um unterschiedliche Therapielinien. Taxane werden meist in der (Neo-) Adjuvanz und bei Patientinnen mit einem TNBC in der First-line-Situation mit oder ohne Bevacizumab eingesetzt, während die Platinderivate oftmals in der Zweitlinientherapie genutzt werden. Carboplatin stellt damit keinen Ersatz für Docetaxel dar. Die Ergebnisse der Studien können vielmehr als Beweis der Effektivität von Carboplatin in der metastasierten Situation des TNBC gewertet werden, insbesondere bei Mutationsträgerinnen.

 

Bericht: Prof. Dr. med. Michael Patrick Lux, Frauenklinik Universitätsklinikum Erlangen

 

Quelle:
Tutt A. et al. The TNT trial: A randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012); 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium, Publication Number S3-01.