krebsgesellschaft.de, 24.06.2015

ASCO 2015

Pembrolizumab beim kleinzelligen Lungenkarzinom

Im Gegensatz zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) gibt es beim kleinzelligen Typ (SCLC) kaum Therapiefortschritte. Angesichts der Aggressivität des Tumors ist der Bedarf an neuen Behandlungsoptionen groß. Ein vielversprechender Ansatz könnte die Immuntherapie mit dem monoklonalen Anti–PD-1-Antikörper Pembrolizumab sein, wie die vorläufigen Ergebnisse einer beim ASCO 2015 präsentierten Phase-Ib-Studie nahelegen. [1]

Bei 60 bis 70% der SCLC-Patienten wird die Erstdiagnose im Stadium „extensive disease“ gestellt. In dieser Situation stellt die platinbasierten Chemotherapie mit Etoposid einen Erstlinien-Standard dar. In der Zweitlinie sind die Optionen begrenzt. [2] Pembrolizumab blockiert die Bindung von PD-1 (Programmed Death Receptor 1), der von aktivierten T-Zellen exprimiert wird, an seine immunsuppressiv wirkenden Liganden PD-L1 und PD-L2. Studien konnten nachweisen, dass die Interaktion von PD-1 und PD-L1 die Malignität von Tumoren erhöht. Pembrolizumab hat bei verschiedenen fortgeschrittenen Tumoren, wie dem malignen Melanom und dem NSCLC, eine Antitumor-Aktivität gezeigt. [3,4]

Studiendesign
Die Phase-Ib-Studie KEYNOTE-028 ist eine laufende Multikohortenstudie, welche Pembrolizumab bei mehr als 450 Patienten mit 20 verschiedenen PD-L1-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. Ott et al. berichteten beim ASCO über erste Ergebnisse für die Subgruppe der Patienten mit SCLC. [4] Wichtige Einschlusskriterien waren ein positiver PD-L1-Status und das Versagen einer vorangegangenen Standardtherapie.

Die Patienten durften keine Autoimmunkrankheit oder interstitielle Lungenerkrankung haben. Pembrolizumab wird in einer Dosierung von 10 mg/kg alle zwei Wochen bis zu zwei Jahre lang oder bis zur bestätigen Progression bzw. inakzeptabler Toxizität gegeben. Primäre Endpunkte der Studie sind das objektive Ansprechen (ORR, definiert als komplette plus partielle Remission), erhoben nach RECIST v1.1 durch den Studienarzt, sowie Sicherheit und Verträglichkeit. Die Erhebung des Ansprechens erfolgt in den ersten sechs Monaten alle 8 Wochen, danach alle 12 Wochen. 

Von 157 gescreenten SCLC-Patienten wurden aufgrund verschiedener Ausschlussgründe letztlich 20 (13%) mit einem PD-L1-positiven Tumor mit Pembrolizumab behandelt. 55% waren männlich und 75% hatten einen ECOG-PS 1. Zwei Patienten wiesen Hirnmetastasen auf. Das Alter betrug im Median 59,5 Jahre. Alle 20 Patienten hatten zuvor eine platinhaltige Chemotherapie mit Etoposid erhalten.

Ergebnisse
Bei einem medianen Follow-up von 21 Wochen betrug die objektive Ansprechrate 35%. Sieben Patienten (35%) erreichten eine partielle Remission, ein Patient (5%) hatte eine stabile Erkrankung. Das entspricht einer Krankheitskontrollrate von 40%. Bei sechs Patienten hielt die partielle Remission zum Zeitpunkt der Analyse noch an (März 2015). Neun Patienten (45%) erlitten einen Progress.

14 Patienten (70%) entwickelten eine therapiebedingte Nebenwirkung. Unerwünschte Ereignisse, deren Ausprägung von den Studienärzten als Grad 3/4 eingestuft wurde, waren Asthenie (n=1) und ein Bilirubin-Anstieg (n=1). Ein Patient entwickelte eine Autoimmunthyreopathie von Grad 2. Es gab einen Todesfall aufgrund von Colitis.

Fazit
Die vorläufigen Ergebnisse dieser Phase-1b-Studie zeigten eine vielversprechende Antitumor-Aktivität der Immuntherapie mit Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten mit einem PD-L1-positiven SCLC bei akzeptabler Toxizität. Allerdings ist die Fallzahl gering, da sich nur 13% der gescreenten Patienten für die Therapie eigneten. Daher müssen weitere Langzeitergebnisse abgewartet werden.

Quellen:
[1] Ott PA et al. Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7502); oral presentation

[2] Wolf M et al. Onkopedia-Leitlinie kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC), Stand: November 2012; unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-kleinzellig-sclc/@@view/html/index.html

[3] Garon EB et al. Pembrolizumab for the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018-28

[4] Schachter RC et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015 Apr 19. [Epub ahead of print]

(red)

In Zusammenarbeit mit Dr. David Heigener, Grosshansdorf