Palbociclib beim Mammakarzinom

Die PALOMA3-Studie prüfte die Effektivität des Kinasehemmers Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die nicht mehr auf eine Hormontherapie ansprechen. Die im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnisse wurden beim ASCO Annual Meeting 2015 vorgestellt und gehörten zu den Highlights bei Brustkrebs. [1,2]

Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber endokrinen Therapien bei Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs stellt ein großes Problem dar. Der Kinase-Inhibitor Palbociclib könnte hier eine therapeutische Lücke schließen. Die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6 haben eine Schlüsselrolle bei der Steuerung des Zellzyklus, insbesondere für die Zellteilung.

Eine Überaktivierung dieser CDK führt beim HR+ Mammakarzinom zu einer verstärkten Proliferation von Krebszellen. Palbociclib blockiert beide Kinasen und unterbindet damit das unkontrollierte Zellwachstum. In den USA ist der CDK4/6-Inhibitor bereits zur Therapie von Frauen mit ER+/HER2- fortge­schrittenem Brustkrebs als Erstlinientherapie zugelassen.

Auch prämenopausale Patientinnen eingeschlossen
In die randomisierte Phase-III-Studie wurden Frauen mit HR+/HER2-metastasiertem Mammakarzinom mit einem Rezidiv oder Progress unter vorangegangener Hormontherapie eingeschlossen. Im Verhältnis 1:2 bekamen sie entweder Palbociclib (125 mg oral/Tag für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Therapiepause) und Fulvestrant (500 mg i.m. aller 4 Wochen) oder eine Monotherapie mit Fulvestrant. Prä- und perimenopausale Frauen erhielten zusätzlich eine GnRH-Suppression mit Goserelin. Eine vorhergehende palliative Chemotherapie war erlaubt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), erhoben durch den Studienarzt. Zu den sekundären Endpunkten gehören Gesamtüberleben (OS), Ansprechen, Lebensqualität und Verträglichkeit. Eine Interimsanalyse erfolgte nach 195 PFS-Ereignissen.

Progressionsfreies Überleben mehr als verdoppelt
Insgesamt 521 Patientinnen wurden randomisiert, 347 bekamen die Kombination Palbociclib + Fulvestrant und 174 nur Fulvestrant. Das Alter betrug im Median 57 bzw. 56 Jahre, 79% der Teilnehmerinnen waren post- und 21% prä- oder perimenopausal. 60% wiesen viszerale Metastasen auf. 39% hatten eine, 25,5% zwei und 10,5% mehr als drei Vortherapien bekommen. 79% waren sensitiv für die vorangegangene endokrine Therapie. Etwa ein Drittel der Patientinnen war mit einer palliativen Chemotherapie behandelt worden.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse erreichte die Studie ihren primären Endpunkt. Mit Palbociclib war das PFS knapp 2,5-mal so lang wie unter Fulvestrant allein (9,2 vs. 3,8 Monat; HR=0,422; p<0,000001). Dieser Vorteil zeigte sich konsistent in allen untersuchten Subgruppen, dazu gehörten prä-/peri- und postmenopausale Frauen sowie Patientinnen über 65 Jahre.

Hämatologische Toxizität im Vordergrund
Häufigste Nebenwirkungen waren vor allem hämatologischer Art, dazu gehörten Neutropenie (79% vs. 3%), Leukopenie (46% vs. 4%) und Fatigue (38,0% vs. 27%). Eine febrile Neutropenie wurde bei jeweils 0,6% der Patientinnen in beiden Therapiearmen beobachtet. Die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse lag bei 2,6% unter Palbociclib + Fulvestrant und bei 1,7% unter Fulvestrant allein.

Fazit:
Die Hinzunahme von Palbociclib zu Fulvestrant führte in dieser Studie bei Frauen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs nach Versagen einer endokrinen Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des PFS. Der Vorteil war gleichermaßen in allen Subgruppen zu sehen. Das Ergebnis ist bemerkenswert, da es sich um teilweise stark vorbehandelte Patientinnen handelte.

In Zusammenarbeit mit Prof. Diana Lüftner, Berlin

(red)

Quellen:

[1] Turner NC et al. PALOMA3: A double-blind, phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in pre- and post-menopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA502)

[2] Turner NC et al. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jun 1. [Epub ahead of print]