Onkolytische Virotherapie beim malignen Melanom

Ein neuer Ansatz in der Krebstherapie nutzt onkolytische Viren um tumorspezifische Immunantworten zu stimulieren. Bei der onkolytischen Immuntherapie werden die Krebszellen mit modifizierten Viren infiziert, in denen sie sich stark vermehren und einen immunogenen Zelltod induzieren. Diese lokale Therapie bewirkt so eine systemische Antitumor-Immunantwort. Zwei Studien mit verschiedenen onkoloytischen Viren zeigten als Mono- oder Kombinationstherapie beim maligen Melanom vielversprechende Ergebnisse.

In der Phase-II-Studie CALM wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer intratumuralen Injektion des Coxsackievirus A21 (CVA21) untersucht. Eingeschlossen waren 57 Patienten mit vorbehandeltem oder unbehandeltem inoperablem Melanom der Stadien IIIC bis IVM1c. Sie mussten einen ECOG PS 0-1 haben und mindestens 1 injizierbare Metastase ≥ 1,0cm aufweisen. Primärer Endpunkt war ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 6 Monaten bei mehr als 9 von 54 Patienten. Sekundäre Endpunkte umfassten die Gesamtansprechrate, die Rate des dauerhaften Ansprechens (komplette oder partielle Remission ≥ 6 Monate), die mediane Zeit bis zur Remission und das 1-Jahres-Überleben. [1]

Die Patienten bekamen CVA21 bis zu 3-mal an den Tagen 1,3,5, 8 und 22 und weitere 6 Injektionen alle drei Wochen. Patienten mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von mehr als 6 Monaten erhielten 9 weitere Injektionen.

Nach sechs Monaten waren 21 von 57 (38,6%) Patienten noch progressionsfrei, im Median lag das PFS bei 4,2 Monaten. 16 Patienten (28,2%) sprachen auf die Therapie mit eine objektiven Tumorrückbildung an, 11 (19,3%) länger als 6 Monate. Die mediane Zeit bis zur Remission betrug 2,8 Monate. Nach einem Jahr waren noch 43 von 57 Patienten (75,4%) am Leben.

Der Median bei der Ansprechdauer und beim Überleben war nach einem Follow-up von 16,5 Monaten noch nicht erreicht. Die beobachteten Nebenwirkungen waren mild. Am häufigsten kamen an Grad-1 Nebenwirkungen Fatigue, Schüttelfrost, lokale Reaktion an der Injektionsstelle und Fieber vor. Es gab keine Grad 3/4 Toxizitäten.

Onkolytische Virotherapie in Kombination mit Ipilimumab
Eine weitere Studie der Phase Ib ging der Frage nach, ob sich der Vakzinierungseffekt einer onkolytischen Therapie durch die Kombination mit einem Immunmodulator steigern lässt. Geprüft wurde Talimogen Laherparepvec (T-VEC), ein modifiziertes Herpes-simplex-Virus Typ 1, zusammen mit Ipilimumab. [2] Die Monotherapie mit T-VEC verbesserte in der Phase-III-Studie OPTiM beim malignen Melanom signifikant die Rate einer anhaltenden Remission (≥ 6 Monate) im Vergleich zu dem Zytokin GM-CSF. [3,4] Auf Basis dieser Daten wurde die Zulassung von T-VEC für die Behandlung des metastasierten malignen Melanoms bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur beantragt.

Eingeschlossen wurden Patienten mit einem Melanom im Stadium IIIB-IV, ohne systemische Vortherapie und mindestens einer injizierbaren Läsion. T-VEC wurde intraläsionär in den Wochen 1 und 4 appliziert und dann alle 2 Wochen. Die 4-malige Infusionstherapie mit Ipilimumab erfolgte ab der sechsten Woche.

Insgesamt 18 Patienten wurden mit der Kombination behandelt, die Auswertung erfolgte nach 17 Monaten. Bei 32% traten therapiebedingte Nebenwirkungen von Grad 3-4 auf, was dem Nebenwirkungsprofil von Ipilimumab entsprach. Es gab keine Todesfälle. 56% der Patienten sprachen auf die Therapie an, darunter waren 33% Komplettremissionen. Die Rate des dauerhaften Ansprechens erreichte 44%. Im Median zeigte sich eine Remission nach 5,3 Monaten. Das progressionsfreie Überleben betrug 10,6 Monate, der Median beim Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht. Nach 12 Monaten lebten noch 72,2% und nach 18 Monaten 67% der Patienten.

Fazit:
Die onkolytische Immuntherapie ist eine vielversprechende Option beim fortgeschrittenen Melanom. CVA21 wurde gut vertragen und zeigte ein anhaltendes Ansprechen sowohl bei lokalen Läsionen als auch bei Fernmetastasen. Auch die Kombination von T-VEC und Ipilimumab führte zu einem anhaltenden Ansprechen bei vertretbarer Toxizität. Zwei Drittel der Patienten waren nach 18 Monaten noch am Leben. Eine weitere Kombinationsstudie mit T-Vec und Pembrolizumab läuft. [5]

In Zusammenarbeit mit Prof. Jürgen C. Becker, Essen

(red)

Quellen:

[1] Andtbacka RHI et al. Final data from CALM: A phase II study of Coxsackievirus A21 (CVA21) oncolytic virus immunotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9030); Poster

[2] Puzanov I et al. Survival, safety, and response patterns in a phase 1b multicenter trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) and ipilimumab (ipi) in previously untreated, unresected stage IIIB-IV melanoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9063)

[3] Andtbacka et al. Primary overall survival (OS) from OPTiM, a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9008a)

[4] Kaufman HL et al. Primary overall survival (OS) from OPTiM, a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9008a)

[5] Ribas A et al. TPS9081: A multicenter, open-label trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) plus pembrolizumab vs pembrolizumab monotherapy in previously untreated, unresected, stage IIIB-IV melanoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr TPS9081)