krebsgesellschaft.de, 30.10.2015

ECC 2015

Neue Therapieoptionen bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms

Für Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET) des Mitteldarms (Midgut) sind die therapeutischen Optionen begrenzt. Dies gilt umso mehr, wenn die Erkrankung nach Erstlinientherapie mit Somatostatin-Analoga fortschreitet. Die Anwendung der Radiopeptidtherapie mit 177Lu-DOTATATE (177Lu-DOTA-Tyr³-Octreotat) erfolgte bisher auf Basis von Phase-I/II-Studien. Beim Europäischen Krebskongress in Wien wurden nun erste Daten der prospektiven Phase-III-Studie NETTER-1 vorgestellt, die den Nutzen dieses Ansatzes bestätigten.


Bei der Rezeptor-vermittelten Radiopeptidtherapie werden intravenös radioaktiv markierte Somatostatinanaloga verabreicht, um eine interne Strahlentherapie zu ermöglichen, die selektiv auf die Tumorzellen wirkt. Zielstruktur sind die bei NET überexprimierten Somatostatin-Rezeptoren. In der NETTER-1-Studie kam Lutetium-177 (177Lu) zum Einsatz, ein Radionuklid mit kurzer Reichweite und kurzer Halbwertszeit, das an das Somatostatinanalogon DOTATATE gekoppelt wurde.


Studiendesign
NETTER-1 ist eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, die 177Lu-DOTATATE bei Patienten mit einem inoperablen progredienten Somatostatinrezeptor-positiven Midgut-NET prüft. Die eingeschlossenen Patienten bekamen entweder 177Lu-DOTATATE (7,4 GBq alle 8 Wochen in 4 Anwendungen) in Kombination mit Octreotid 30mg oder Octreotid LAR 60mg alle 4 Wochen. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS), das nach RECIST-Kriterien alle 12 Wochen bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität erhoben wurde. Zu den sekundären Endpunkten gehören Gesamtüberleben, objektive Ansprechrate (ORR=komplette [CR] + partielle Remissionen [PR]), Zeit bis zum Progress, Verträglichkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität.


Ergebnisse
Insgesamt 230 Patienten aus 35 europäischen und 15 US-amerikanischen Zentren wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Zum Zeitpunkt des Datenschlusses waren im experimentellen Arm 23 Patienten progredient (oder verstorben) vs. 67 unter Octreotid LAR. Der Median für das PFS im Prüfarm wurde noch nicht erreicht, im Octreotid-LAR-Arm lag er bei 8,4 Monaten (HR=0,21, 95%CI: 0,13-0,34; p<0,0001). Das entspricht einer signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um 79%. Die ORR betrug unter der Radiopeptidtherapie 19% (CR: n=1, PR: n=18) vs. 3% (PR: n=3) unter Octreotid LAR. Beim Gesamtüberleben ist der Median in beiden Studienarmen noch nicht erreicht.

Das Verträglichkeitsprofil war konsistent mit den Ergebnissen der Phase I/II-Studien. Unter dem Prüfprotokoll wurden bei 7 Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen des blutbildenden bzw. lymphatischen Systems beobachtet, 2 weitere erlitten einen Nierenschaden und bei einem Teilnehmer kam es zum Nierenversagen.


Positive Ergebnisse auch mit Everolimus
Zusätzlich zu diesen Daten wurden auf dem Kongress positive Ergebnisse aus der randomisierten Phase-III-Studie RADIANT-4 für eine Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus bei gut oder moderat differenzierten NET der Lunge oder des Gastrointestinaltrakts gezeigt. Das zentral erhobene PFS (primärer Endpunkt) konnte versus Placebo signifikant von 3,9 auf 11 Monate verlängert werden (HR=0,48, 95%CI: 0,35-0,67; p<0,00001). [2]

Fazit:
Auf dem Europäischen Krebskongress wurden zwei neue Behandlungsoptionen für NET-Tumore vorgestellt, für die es bislang nur wenige evidenzbasierte Behandlungsmöglichkeiten gibt. Die erste Studie belegt die Wirksamkeit einer Rezeptor-gerichteten Radiopeptidtherapie bei metastasierten nicht-pankreatischen neuroendokrinen Tumoren des Intestinums. Sie definiert eine neue Standardbehandlungsoption. Bei Patienten, die unter alleiniger Somatostatin-Rezeptor-Inhibitor-Behandlung eine Progression zeigen, sollte in Zukunft die 177Lu-DOTATATE-Therapie, alternativ eine Behandlung mit Everolimus, gewählt werden.


In Zusammenarbeit mit Prof. Florian Lordick, Leipzig


(kg)


Quellen:
[1] Strosberg J et al. 177-Lu-Dotatate significantly improves progression-free survival in patients with midgut neuroendocrine tumours: Results of the phase III NETTER-1 trial. ECCO 2015; abstr. 6LBA, oral presentation
[2] Yao C et al. Everolimus in Advanced Non-Functional Neuroendocrine Tumours of Lung or Gastrointestinal Origin: Efficacy and Safety Results From the Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicenter, Phase 3 RADIANT-4 Study. ECCO 2015; abstract 5LBA, oral presentation