Multiples Myelom: Neuer PIM-Kinaseinhibitors LGH447 hochwirksam

Die drei PIM-Kinasen, PIM-1, PIM-2, PIM-3 bilden eine neue Familie von Serin/Threonin- Proteinkinasen und gelten als vielversprechende Ziele der onkologischen Therapieforschung.  Bei verschiedenen Malignomen sind sie überexprimiert und spielen offenbar eine wichtige Rolle bei malignen Stoffwechselprozessen; dort beeinflussen sie die Reaktion der Krebszellen auf Sauerstoffmangel sowie deren Zellteilung und verhindern die Apoptose. Die Kinasen besitzen beim Multiplen Myelom offenbar keine ausreichende Regulationsmöglichkeit und sind daher daueraktiv. Besonders hoch ist die Aktivität von PIM-1 und PIM-2 bei Leukämiezellen; die höchste Expression von PIM-2 findet sich beim multiplen Myelom und vieles spricht dafür, dass die PIM-Kinasen ein entscheidender Motor des Krankheitsprozesses beim MM sind. 

Die Blockierung der PIM-Kinaseaktivität durch geeignete Hemmstoffe ist daher eine vielversprechende Therapieoption, namentlich bei Leukämien und dem MM. Tatsächlich hemmt der orale Pan-PIM-Kinaseinhibitor LGH447 in-vitro dosisabhängig die Proliferation zahlreicher Zelllinien des multiplen Myeloms. Tierversuche am Mausmodell bestätigen die Hemmung des Tumorwachstums.

Diese ermutigenden präklinischen Ergebnisse mit LGH447 haben nun zu einer ersten Dosisfindungs- und Verträglichkeitsstudie beim Menschen geführt, deren Ergebnisse beim ASH 2014 in San Francisco präsentiert wurden: Primärer Endpunkt war die Ermittlung der maximalen Tagesdosis; sekundäre Endpunkte betrafen die  Sicherheit und Verträglichkeit, Antimyelomaktivität sowie die  Pharmakokinetik.

54 intensiv vorbehandelte Patienten im Alter von 41 -87 Jahren (Median 65 Jahre) mit einem therapierefraktären  Rezidiv eines multiplen Myeloms nahmen an dieser offenen multizentrischen  Phase-I-Studie teil. Sie erhielten das Prüfmedikament oral als Monotherapie täglich in ansteigender Dosierung; dabei erhöhte sich die Dosis nach einem Bayesianischen Regressionsmodel auf der Basis der Toxizität im ersten Behandlungszyklus; der Dosisrahmen reichte von 70 bis 700 mg täglich.

Die maximale tolerierbare Tagesdosis bei oraler Einmalgabe wurde mit 500 mg ermittelt.

Bei 17 Patienten wird die Therapie mit Dosen von 250 - 700 mg täglich noch fortgesetzt; 37 Patienten beendeten die Studie, davon 29 wegen einer Progression des Myeloms, 4 widerriefen Ihre Zustimmung und 4 schieden wegen Nebenwirkungen aus.

Bei 48 Patienten war die Antimyelomaktivität von LGH447 beurteilbar: Die Antitumorwirkung beginnt offenbar bei einer Tagesdosis von 150 mg. Ein Patient unter 200 mg entwickelte bei einer Expositionszeit von > 55 Wochen einen "VGPR" (very good partial response); es gab 4 Fälle von PR (partial response) und 5 Fälle von "MR" (minimal response; was oft als stabile Krankheit gilt),  bei 23 Patienten schließlich blieb die Erkrankung stabil (SD, stable disease). Bemerkenswert - LGH447 war damit in der Lage. bei 68,8 % der Patienten, die Krankheitsprogression des MM mindestens zu stoppen.

Es traten 8 schwerwiegende dosislimitierende Nebenwirkungen auf (Schweregrade 3 und 4 nach der NCI-CTCAE-Skala (v4.03)), 4 Thrombozytopenien, zwei Fälle von Fatique, eine Hypophosphatämie sowie - unerwartet - eine vasovagale Synkope. Generell waren die häufigsten schweren Nebewirkungen: Thrombocytopenie (18,5%), Anämie (18,5%), Neutropenie (13%) und Schwäche (11,1%).

Zusammenfassung und Kommmentar

Die umfänglich vorbehandelten Patienten mit einem therapierefraktären Myelomrezidiv  vertrugen die Therapie mit LGH447 im allgemeinen gut. Die Monotherapie zeigte bei vielen einen anhaltenden Effekt; das beste Ansprechen war bei einem Patienten ein "very good partial response (VGPR)"; insgesamt konnte bei 68,8 % der Patienten die Aktivität des MM mindestensstabil gehalten werden.

Das Ergebnis ist bemerkenswert und lässt hoffen, dass die Hemmung der PIM-Kinase beim Multiplen Myelom neue potente Therapieansätze eröffnet. Es laufen daher weitere Studien mit LGH447 beim therapierefraktären multiplen Myelom.

 

(mb)

Quellen:
[1] Marc S. Raab et al.: Phase 1 Study Update of the Novel Pan-Pim Kinase Inhibitor LGH447 in Patients with Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma. ASH 2014, San Francisco, Abstract 301.
[2] https://clinicaltrial.gov
[3] P.D. Garcia et al.: Pan-PIM kinase inhibition provides a novel therapy for treating hematologic cancers. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1834-45. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2062. Epub 2014 Jan 28.

 

In Zusammenarbeit mit Prof. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg