MET-Inhibition keine Therapieoption

Der MET-Rezeptor und sein Ligand, der Hepatozyten-Wachstumsfaktor

(HGF), gelten als wichtige therapeutische Targets in der onkologischen Therapie. Nach der Stimulation durch HGF löst der MET-Rezeptor eine Signalkaskade aus, die zu Zellproliferation führt und die Apoptose verhindert. Eine Überexpression von MET wird bei 13 bis 22% aller Magenkarzinome gefunden und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. [1,2] Onartuzumab blockiert diesen Signalweg, indem er an den MET-Rezeptor bindet. Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie mit dem Antikörper bei HER2-negativen Patienten mit metastasierten Tumoren des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (GEC) wurden beim ASCO Annual Meeting 2015 vorgestellt. [3]

Die Teilnehmer erhielten jeweils eine Chemotherapie mit mFOLFOX6 plus Onartuzumab (10 mg/kg; alle 2 Wochen) oder plus Placebo bis zum Progress. Eingeschlossen wurden HER2-negative GEC-Patienten, die keine Vortherapie in palliativer Intention erhalten hatten und einen ECOG-Performance-Status 0–1 aufwiesen. Ko-primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben in der Intent-to-treat (ITT)-Population und bei MET-positiven (MET+) Patienten. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), ebenfalls für die ITT-Population und die MET-positiven Patienten, die objektive Ansprechrate (ORR) und die Verträglichkeit.

Die Studie wurde aufgrund fehlender Wirksamkeit vorzeitig beendet. 562 Teilnehmer konnten eingeschlossen werden. Bezüglich der Patientencharakteristika waren die Therapiearme ausgeglichen. Im Median waren sie 58,5 Jahre alt und überwiegend männlich (66%). Etwa 38% hatten einen MET-positiven Tumor.

Kein Vorteil für Onartuzumab bei der Wirksamkeit
Zum Zeitpunkt des Cutoffs (April 2014) waren in beiden Armen der ITT-Population jeweils 26% der Patienten gestorben. In der MET+-Subgruppe waren 38% der Patienten im Chemotherapie-Arm und 33% der Onartuzumab-Gruppe nicht mehr am Leben. In beiden Armen überlebten die Patienten vergleichbar lange (ITT: 11,3 vs. 11,0 Monate; HR=0,82, p=0,24; MET+: 9,7 vs. 11,0 Monate; HR= 0,64, 0,06). In exploratorischen Subgruppenanalysen ergaben sich Hinweise auf ein besseres Überleben bei Nicht-Asiaten und Patienten ohne Gastrektomie, dies war unabhängig vom MET-Status. Auch beim PFS zeigte sich in der ITT-Population mit 6,8 Monaten für Onartuzumab vs. 6,7 Monaten für die Chemotherapie kein signifikanter Unterschied (HR=0,90, p=0,43). Ebenso konnte kein PFS-Vorteil in der Subgruppe der Patienten mit MET-Amplifikation nachgewiesen werden (5,7 vs. 6,9 Monate; HR=0,79, p=0,22). Dies spiegelte sich auch in der Ansprechrate wider (ITT: 41% vs. 46%; p=0,25; MET+: 45% vs. 54%, p=0,23).

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren etwas häufiger im Onartuzumab-Arm zu beobachten (35,8% vs. 32,5%). Auch unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 traten eher unter Onartuzumab auf. Dazu gehörten Neutropenie (35,1% vs. 29,3%), Thrombozytopenie (4,3% vs. 1,1%), periphere Ödeme (4,7% vs. 0,4%) und Lungenembolien (6,1% vs. 3,6%).

Fazit:
Die Inhibition der HGF/MET-Achse mit Onartuzumab erwies sich in dieser Studie beim Magenkarzinom als nicht ausreichend wirksam. Dies betrifft ebenso den gegen den MET-Liganden HGF gerichteten Antikörper Rilotumumab (abstract 4000). Die Entwicklung molekular zielgerichteter Medikamente beim Magenkarzinom erweist sich als schwierig. Die Gründe dafür sind vielfältig. Die verlässliche Detektion der therapeutischen Zielstrukturen im Tumorgewebe sowie die Selektion einer geeigneten Patientenpopulation sind große Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer zielgerichteter Therapien in dieser Indikation.

(red)

In Zusammenarbeit mit Prof. Florian Lordick, Leipzig

Quellen:

[1] Gavine PR et al. Volitinib, a potent and highly selective c-Met inhibitor, effectively blocks c-Met signaling and growth in c-MET amplified gastric cancer patient-derived tumor xenograft models. Mol Oncol. 2015 J;9(1):323-33

[2] Ha SY et al. MET overexpression assessed by new interpretation method predicts gene amplification and poor survival in advanced gastric carcinomas. Mod Pathol. 2013;26(12):1632-41

[3] Shah MA et al. METGastric: A phase III study of onartuzumab plus mFOLFOX6 in patients with metastatic HER2-negative (HER2-) and MET-positive (MET1) adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction (GEC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4012)