krebsgesellschaft.de, 20.01.2016

ECC 2015

Melanom: PD-1 Blockade – ECC 2015

In der CheckMate 067 Phase-III-Studie wurde überprüft, wie der PD-1 Checkpoint Inhibitor Nivolumab mit und ohne Kombination mit dem CTLA4 Checkpoint Inhibitor Ipilimumab im Vergleich zum Ipilimumab alleine bei Melanom Patienten wirkt. Auf dem ECC 2015 in Wien wurde eine Subgruppenanalyse der Studienergebnisse vorgestellt.

CheckMate067: Nivolumab und Ipilimumab

945 Melanom Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert auf drei Behandlungsgruppen aufgeteilt: Nivolumab + Placebo, Nivolumab + Ipilimumab, oder Ipilimumab + Placebo. Die Patienten wurden jeweils bis zur Tumorprogression oder dem Auftreten von Unverträglichkeiten behandelt. Das progressionsfreie Überleben (PFS) als ein primärer Endpunkt der Studie wurde in prädefinierten Subgruppen ausgewertet: Alter, Metastasierungsstadium, Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) Spiegel und BRAF Mutationsstatus.

Auch Subpopulationen profitieren von der Kombination

In der Gesamtpopulation lag das mediane PFS bei 11.5 Monaten für Nivolumab + Ipilimumab (HR vs. Ipilimumab: 0,42; p<0,00001), bei 6,9 für Nivolumab+ Placebo (HR vs. Ipilimumab: 0,57; p<0,00001) und bei 2,9 für Ipilimumab + Placebo. In der Subgruppenanalyse zeigte sich, dass das mediane PFS für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab generell länger war, auch bei Patienten mit schlechter Prognose (Ausnahme: bei Patienten ≥65 und <75 lag das PFS für Nivolumab + Placebo bei 12,7 Monaten vs. 11.1 für Nivolumab + Ipilimumab; bei Patienten ≥75 lag das PFS für Nivolumab + Placebo bei 5,5 Monaten und wurde nicht erreicht für Nivolumab + Ipilimumab).

PD1-Inhibition – Auswirkungen auf Melanome: Vilain et al.

Die Auswirkungen der PD-1 Inhibition (wie zum Beispiel durch Pembrolizumab oder Nivolumab) auf Melanome und die sie infiltrierenden Immunzellen untersuchten Vilain und Kollegen histologisch an Biopsien fortgeschrittener Melanome (Stadien III/IV) vor und nach PD-1 Inhibition. Bei der Analyse wurden Responder und Non-Responder auf die Immuntherapie unterschieden. In den Biopsien vor der Immuntherapie zeigte sich eine 8,1-fach höhere PD1+ T-Zell-Dichte innerhalb der Melanome bei den Respondern im Vergleich zu Non-Respondern (p=0,0142) was direkt mit der radiologisch beobachteten Tumorschrumpfung korrelierte. Ein weiterer Unterschied war die nach Therapie beobachtete Tumorinfiltration durch CD3+, CD8+ und CD68+ Makrophagen bei den Respondern, jedoch nicht bei den Non-Respondern. Ebenso war eine erhöhte PD-L1 Expression auf Tumorzellen und Makrophagen der Responder im Vergleich zu Non-Respondern zu beobachten (p=0,0554, bzw. p=0,0379). Nach Tumorprogression wurde eine PD-L1 Expression (auf Tumorzellen und Makrophagen) bei allen Biopsien festgestellt.

Vilain et al.: Disinhibition des Immunsystems durch PD-1-Inhibition

Die Befunde deuten darauf hin, dass eine vor Immuntherapie stattfindende aktive Unterdrückung des Immunsystems durch die Anti-PD-1-Therapie aufgehoben werden kann. PD-1 könnte als Biomarker für ein potenziell positives Ansprechen auf die PD-1/PD-L1-assoziierte Immuntherapie Bedeutung haben. Die beobachtete PD-L1 Expression nach erneuter Tumorprogression könnte ein Hinweis auf bislang noch unbekannte Immunescape-Mechanismen sein.

(uw)

In Zusammenarbeit mit Prof. Jürgen Becker, Essen

 

Quellen:
[1] Larkin J et al. Efficacy and safety in key patient subgroups of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naïve patients with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067). ECC 2015, Wien, Abstract 3303.
[2] Vilain R et al. PD1 inhibition-induced changes in melanoma and its associated immune infiltrate. ECC 2015, Wien, Abstract 3305.