krebsgesellschaft.de, 14.10.2015

ADO 2015

Malignes Melanom: Resistenzen gegen Immuntherapien analysieren

Immuntherapien spielen bei der Behandlung des Melanoms und anderer Krebserkrankungen eine immer größere Rolle. Umso wichtiger erscheint es, Escapemechanismen der Tumorzellen gegenüber diesen Behandlungen zu verstehen. Eine Arbeitsgruppe aus Essen analysierte nun mögliche Ursachen einer Resistenz gegenüber T-Zell-basierten Therapien beim malignen Melanom.


Im Gegensatz zu normalen Gewebezellen weisen Melanomzellen häufig eine konstitutive Expression von MHC (Major Histocompatibility Complex)-Klasse-II-Proteinen auf. Autologe CD4-positive T-Zellen sind in der Lage, MHC-Klasse-II-Moleküle auf den Tumorzellen zu erkennen und mittels Ausschüttung von Zytokinen und zytotoxischen Granula entsprechend zu reagieren. Dies wird beim adoptiven Transfer von autologen Tumorantigen-spezifischen CD4-positiven T-Zellen genutzt, der in jüngeren klinischen Studien zu bemerkenswerten Therapieerfolgen bei Patienten mit malignem Melanom, aber auch anderen Tumoren führte. Um die Antitumor-Aktivität der CD4-positiven T-Zellen noch besser verstehen zu können, analysierten  die Essener Wissenschaftler die Expression der MHC-Klasse-II-Proteine in Melanomzellen im Verlauf der (metastasierten) Erkrankung. Außerdem wollten sie die Vorgänge in den Tumorzellen, die der Expression der Proteine vorausgeht, näher untersuchen.


Veränderungen der MHC-Klasse-II-Expression
Die Forscher beobachteten, dass sich die MHC-Klasse-II-Expression im Verlauf der Erkrankung stark veränderte. Dafür hatten sie Zelllinien von im zeitlichen Verlauf auftretenden Metastasen eines Melanom-Patienten analysiert. So zeigten einige Zelllinien eine konstitutive Expression, andere dagegen nicht. Weiterhin erwies sich die konstitutive Expression als abhängig von dem zentralen MHC-Klasse-II-transkriptionellen Aktivator CIITA. Dagegen war sie unabhängig vom Interferon-Signalweg. Eine Therapie mit Interferon-g induzierte eine de-novo-Expression von MHC-Klasse-II-Komplexen nur in Zelllinien, die aus frühen Metastasen stammten. Bei Zelllinien aus späteren Metastasen ließ sich dies nicht feststellen. Mittels molekularer Analyse wurde ein Defekt des Interferon-Signalwegs nachgewiesen. Dieser blockierte die Induktion der MHC Klasse II und schützte die Tumorzellen vor der zytotoxischen Aktivität der autologen CD4-positiven T-Zellen. Darüber hinaus fanden die Autoren heraus, dass die Methylierung des CIITA-Promotors die MHC-Klasse-II-Expression in verschiedenen MHC-Klasse-I-negativen Melanom-Zelllinien verhinderte und damit auf eine Resistenz gegen CD4- und CD8-positiven Zellen hinwies.


Fazit:
Die vorliegenden Ergebnisse deuten auf eine starke Plastizität und Heterogenität der MHC-Klasse-II-Expression hin, fassen die Autoren zusammen. Offenbar führen verschiedene genetische und epigenetische Veränderungen zu einer Blockade der MHC-Klasse-II-Induktion, die zusammen mit einem Verlust der MHC Klasse I eine komplette Resistenz der Tumorzellen gegenüber adaptive Immunantworten verursachen – eine unüberwindliche Barriere für klassische T-Zell-basierte Immunotherapien.

(aks)

In Zusammenarbeit mit Prof. Jürgen C. Becker, Essen


Quelle:
Heeke C et al. ADO 2015; Abstract #FV26