krebsgesellschaft.de, 24.06.2015

ASCO 2015

Kombinierte Immuntherapie beim SCLC

Patienten mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) sprechen auf eine initiale platinbasierte Chemotherapie an, werden aber rasch progredient. Angesichts limitierter Therapieoptionen ist die Prognose in dieser Situation besonders ungünstig. Aktuelle Daten vom ASCO-Kongress 2015 deuten darauf hin, dass SCLC-Patienten in der Zweitlinie von einer kombinierten Immuntherapie profitieren könnten.

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor (Programmed Death Receptor 1) auf T-Zellen bindet und dadurch die Interaktion mit den natürlichen Liganden PD-L1 und PD-L2 unterbindet. Dies führt zu einer Stimulierung des Immunsystems. Der Wirkstoff wurde von der FDA kürzlich zur Therapie beim malignen Melanom und beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen. [1,2] Ipilimumab verstärkt die T-Zell-vermittelte Immunantwort durch Bindung an CTLA-4 und wird zur Behandlung von fortgeschrittenen Melanomen eingesetzt.

Design und Studienendpunkte
Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination beider Wirkstoffe wurden in der vierarmigen offenen Phase I/II-Studie „CheckMate 032“ bei Patienten mit SCLC geprüft. [3] Rekrutiert wurden progrediente Patienten mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapie, unabhängig vom PD-L1-Status. Die Teilnehmer bekamen randomisiert entweder Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen oder Nivolumab plus Ipilimumab (1 + 1 mg/kg, 1 + 3 mg/kg oder 3 + 1 mg/kg) alle drei Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Primäres Studienziel war die objektive Ansprechrate (ORR=komplette und partielle Remissionen). Sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem die Sicherheit und das Gesamtüberleben.

Ergebnisse
Zum Zeitpunkt des Berichts lagen Daten für die ersten drei Therapiearme vor, wobei die Ergebnisse für die beiden Arme mit Nivolumab + Ipilimumab kombiniert wurden. Insgesamt waren 90 Patienten eingeschlossen (Nivolumab: n=40; Nivolumab + Ipilimumab: n=50). 55% hatten zwei oder mehr Vortherapien bekommen, 35% waren platinrefraktär.

Mit 33% vs. 18% war die ORR unter der Kombination besser als unter Nivolumab allein. Von 46 evaluierbaren Patienten erreichten 2,2% unter der Kombinationstherapie eine komplette und 30% eine partielle Remission. Die Rate an Krankheitsstabilisierungen lag bei 22%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,2 Monate. 37% der Patienten erlitten einen Progress. Bei den Nivolumab-Patienten sprachen 18% mit einer partiellen Remission auf die Therapie an und bei 20% konnte die Erkrankung stabilisiert werden. 53% der  Patienten hatten einen Progress. Die vorläufigen Daten zum Gesamtüberleben zeigten mit 8,2 Monaten vs. 4,2 Monaten einen Vorteil für die Immuntherapie-Kombination.

Therapiebedingte Nebenwirkungen
Die Rate therapiebedingte Nebenwirkungen von Grad 3/4 lag im Kombinationsarm bei 34% und unter Nivolumab bei 15%. Am häufigsten (≥ 5%) waren das unter der Kombination Diarrhoe (8,5%), Lipase-Anstieg (6,4%), Erbrechen und Hautausschlag (Rash) (jeweils 4,3%). Bei den Nivolumab-Patienten wurden häufig Fatigue und ein Amylase-Anstieg (jeweils 2,5%) von Grad 3/4 beobachtet. Ein Patient im Prüfarm verstarb aufgrund einer Myasthena gravis. [ 4] Es gab bei 7,5% der Kombinations-Patienten und bei 11% der Nivolumab-Patienten (Arm 1 + 3 mg/kg) therapiebedingte Abbrüche.

Fazit
In dieser Studie mit stark vorbehandelten SCLC-Patienten, die nicht nach PD-L1-Status selektioniert waren, zeigte sich gegenüber Nivolumab ein numerischer Vorteil für die Immunkombination aus Nivolumab und Ipilimumab. Beide Therapieregime wurden insgesamt gut vertragen. Eine Phase-III-Studie ist geplant.

Quellen:
[1] Robert C et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30.

[2] Brahmer J et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 May 31. [Epub ahead of print]

[3] Antonia SJ et al. Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7503); oral presentation

[4] Loochtan AI et al. Myasthenia gravis associated with ipilimumab and nivolumab in the treatment of small cell lung cancer. Muscle Nerve. 2015 Mar 10. doi: 10.1002/mus.24648. [Epub ahead of print]

(red)

In Zusammenarbeit mit Dr. David Heigener, Grosshansdorf