Innovations-Studie: Erlotinib plus Bevacizumab in der First-Line-Therapie des NSCLC

Die Kombination der beiden Targeted Therapies Erlotinib und Bevacizumab wurde in der deutschen Phase-II-Studie „Innovations“ gegen eine konventionelle Bevacizumab-basierte Chemotherapie verglichen. Die Biologica waren bei dem untersuchten Patientenkollektiv (fortgeschrittenes NSCLC, kein Plattenepithelkarzinom, EGFR-Mutationsstatus unbekannt) signifikant unterlegen, so die Ergebnisse, die beim ASCO 2011 vorgestellt wurden.

In der First-Line-Therapie des fortgeschrittenen nicht plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist die Kombination des Angiogenese-Hemmers Bevacizumab (Avastin®) in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin bei geeigneten Patienten eine hoch wirksame Therapiemöglichkeit. Bei selektionierten Patienten, mit aktivierender EGFR-Mutation, ist auch eine Monotherapie mit dem EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer (EGFR-TKI) Erlotinib (Tarceva®) eine Option, im Vergleich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie wurde die Überlegenheit nachgewiesen. Interessant und von präklinischen Daten unterstützt ist daher der Ansatz der Innovations-Studie, in der Erlotinib mit Bevacizumab kombiniert wurde, und die Kombination der beiden Biologica mit Chemotherapie plus Bevacizumab verglichen wurde.

Design der Innovations-Studie
Einschlusskriterien für die Phase-II-Studie waren fortgeschrittenes nicht plattenepitheliales NSCLC, , eine Selektion basierend auf EGFR-Mutationen wurde nicht durchgeführt. Die Patienten erhielten randomisiert die Kombination Erlotinib/Bevacizumab oder Gemcitabin/Cisplatin plus Bevacizumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Die Charakteristika der 224 Patienten wie Alter, Raucherstatus, etc. unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben.

Biologica-Kombination unterlegen
Der primäre Studienendpunkt, progressionsfreies Überleben, fiel signifikant zu Gunsten der konventionellen Bevacizumab-basierten Chemotherapie aus (7,2 Monate gegenüber 3,7 Monate; Hazard-Ratio 0,6; 95%-Konfidenzintervall: 0,44–0,82; p=0,0006). Dies führte auch zu einem tendenziell besseren Gesamtüberleben in der Gruppe mit Chemotherapie (medianes Gesamtüberleben: 15,7 vs. 12,6 Monate; Hazard-Ratio 0,73; 95%-Konfidenzintervall: 0,50–1,06; p=0,1).

Problem: unselektionierte Patienten
Eine mögliche Ursache für die Unterlegenheit der Biologica ist, dass das Patientenkollektiv nicht selektioniert wurde. Heute weiß man, dass EGFR-TKI insbesondere bei bestimmten EGFR-aktivierenden Mutationen wirksam sind, was aber bei den Einschlusskriterien in der referierten Studie nicht berücksichtigt wurde.
Bekannt war der EGFR-Mutationsstatus bei 161 Studienteilnehmern, wovon 53,2% in der Biologica-Gruppe und 62,0% in der Vergleichsgruppe keine Mutationen aufwiesen. Bei den Patienten mit EGFR-Mutation war die Kombination Erlotinib/Bevacizumab im Vergleich zu Bevacizumab mit Chemotherapie nur knapp unterlegen. Das progressionsfreie Überleben betrug bei den EGFR-mutierten Patienten in der Erlotinib-Gruppe 4,4 Monate im Vergleich zu 5,7 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe.

EGFR-Mutationen weiter analysieren
Die Schwierigkeit beim Thema EGFR-Mutation ist, dass es viele verschiedene aktivierende EGFR-Mutationen gibt und längst nicht alle auch ein gutes Ansprechen auf eine EGFR-TKI-Therapie bedeuten. Nachgewiesen ist dies nur für eine Exon-19-Deletion und eine Exon-21-L858R-Mutation.

In der Studie hatten 3,6% in der Erlotinib-Gruppe und 1,8% in der Kontrollgruppe eine klassische Exon-19-Deletion und 4,5% bzw. 2,7% eine Exon-21-Mutation. Bei einer ganzen Reihe von EGFR-mutierten Tumoren wurden in der Innovations Studie bisher unbekannte EGFR-Mutationen nachgewiesen, bei denen die Sensitivität gegenüber einer Behandlung von EGFR-TKI noch nicht bekannt ist. Eine genaue Analyse der Ergebnisse nach diesen Subgruppen ist angedacht. Allerdings sind die Patientenzahlen in diesen Gruppen dann voraussichtlich zu klein, um konkrete Schlüsse daraus zu ziehen. 

Quellen
[1] Thomas M, et al. ASCO 2011 Abstract #7504.

(bma)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. Martin Reck, Großhansdorf