PI-3-Kinase-Hemmung – ein neuer Ansatz bei NSCLC

Eine potenziell neue Zielstruktur in der Krebstherapie sind die an der Zellregulation beteiligten PI3-Kinasen, die bei vielen Tumorerkrankungen mutiert vorliegen. Verschiedene Hemmstoffe wurden entwickelt und haben viel versprechende Ergebnisse in präklinischen Studien ergeben. Nun liegen erste Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie mit dem Hemmstoff GDC-0941 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) vor.

Einleitung

Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3-Kinase, PI3K) sind Enzyme, die unterschiedliche Aspekte des Zellwachstums regulieren. Bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen liegen die Enzyme in mutierter Form vor, was zu Fehlregulationen führt und die Entstehung und das Wachstum von Tumorzellen begünstigt. Daher ist die Hemmung der PI3-Kinasen ein viel versprechendes neues Therapieprinzip in der Onkologie. Ein Vertreter der so genannten PI3K-Inhibitoren ist GDC-0941. In präklinischen Studien wurde mit dieser neuen zielgerichteten Substanz gezeigt, dass Tumorzellen in Anwesenheit des PI3K-Hemmers empfindlicher auf Taxane, Platinderivate und auf gegen VEGF gerichtete Therapien wie Bevacizumab reagieren.

Phase-Ib-Studie bei NSCLC-Patienten

Der PI3-Kinase-Hemmer GDC-0941 wurde in einer Phase-Ib-Studie bei 23 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC untersucht. Eingesetzt wurde die neue Substanz in steigender Dosierung in der First- und Second-Line-Therapie in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin. Zusätzlich wurde bei geeigneten Patienten die Therapie mit Bevacizumab kombiniert.

Der PI3K-Hemmer wurde oral verabreicht und jeweils an den ersten 14 Tagen der 3-wöchigen Chemotherapie-Zyklen gegeben, die Dosierung von GDC-0941 wurde im Verlauf der Studie gesteigert (60 bis 330 mg).

Gute Verträglichkeit

Bisher liegen die Ergebnisse bis zu einer Dosierung von 250 mg/Tag des PI3-Kinase-Hemmers vor. Bei keinem Patienten kam es zu dosislimitierenden unerwünschten Ereignissen. Nebenwirkungen waren unter anderem Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Rash, Leuko- und Neutropenien. Bis auf die Neutropenien, die teilweise vom Schweregrad 3 (15%) oder 4 (10%) waren,  waren alle unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 1 oder 2.

Hohe Ansprechraten

In der Studie wurden mit der zusätzlichen Gabe des PI3-Kinase-Hemmers gute Ansprechraten erreicht. Bei den Patienten mit Plattenepithelkarzinom haben 3 von 4 Patienten partiell auf die Therapie angesprochen, wobei bei einem dieser Patienten sogar eine komplette Tumorremission beobachtet wurde. Dieser hatte eine Dosierung von 165 mg bekommen. Bei den Patienten mit nicht squamösen Tumoren, wurde bei 6 von 9 Patienten (66%) eine partielle Remission beobachtet, die Dosierung des PI3K-Hemmers lag bei diesen Patienten zwischen 100 und 250 mg.

Eine Gruppe von Patienten, die mit 330 mg behandelt werden, steht derzeit noch unter Beobachtung. 

Ausblick: Klinische Prüfung geht weiter

Diese frühen klinischen Daten mit dem PI3K-Hemmer GDC-0941 sind ermutigend, weil die Verträglichkeit in Kombination mit üblichen First- oder Second-Line-Therapien immerhin so gut war, dass die Dosierungen, die in den präklinischen Studien wirksam waren, auch verabreicht werden konnten. Nun werden prospektive, randomisierte Studien benötigt.

Quellen:
[1] Groen HJM, et al. ASCO 2011; Abstract 3044.
(bma)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. Martin Reck, Großhansdorf