Pemetrexed beim Pleuramesotheliom

Korrelation zwischen Enzymlevel und Therapieansprechen auf Pemetrexed beim malignen Pleuramesotheliom?

In der systemischen Behandlung des malignen Pleuramesothelioms (MPM) hat sich die Kombination von Cisplatin und Pemetrexed gegenüber der Monotherapie mit Cisplatin bei chemonaiven Patienten als wirksam erwiesen [1] und ist mittlerweile als einziger zugelassener Standard etabliert. Inwieweit die Expressionslevel verschiedener Enzyme des Folatstoffwechsels eine Korrelation zur Wirksamkeit ermöglichen, haben Mairinger et al. untersucht. Die Ergebnisse wurden auf dem 53. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) vorgestellt [2].

Der Antimetabolit Pemetrexed, das einzige Medikament mit einer Zulassung zur Firstline-Therapie des MPM, ist ein Analogon der Folsäure und hemmt unter anderem die Enzyme Thymidylat-Synthase (TS), Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT) und Aminoimidazol-Carboxamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (AICARFT). Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit einer vermuteten Korrelation zwischen den Expressionsleveln der genannten Enzyme und dem Therapieansprechen auf Pemetrexed.

Retrospektive Testung der Enzymlevel

Die Studie schloss 63 Patienten mit Pleuramesotheliom ein, die mit einer Pemetrexed-haltigen Kombination behandelt worden waren. Im Anschluss an die Therapie wurden immunhistochemisch und mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) die jeweiligen Level an TS, GARFT und AICARFT ermittelt und auf Verteilungsmuster hin analysiert. Nach Evaluation der klinischen Daten setzten die Autoren Ansprechverhalten und Enzymlevel statistisch zueinander ins Verhältnis .

Keine Korrelation zwischen Expression und Ansprechen

Im Rahmen der qPCR ergab sich eine klare Auftrennung in zwei TS-Expressionsmuster, für die GARFT- und die AICARFT-Expression zeigten sich hingegen keinerlei Unterschiede. Die IHC-Färbung ergab für alle getesteten Enzyme ein heterogenes Verteilungsmuster. Ein statistischer Zusammenhang zwischen Expressionsmustern und Ansprechen auf eine Pemetrexed-basierte Therapie konnte nicht bestätigt werden.

Fortsetzung der Suche nach prognostischen Markern

Die Ergebnisse verdeutlichen, dass beim Pleuramesotheliom – im Gegensatz zur vorherrschenden Meinung beim NSCLC – weder TS-Gen- noch Proteinexpressionslevel als prognostischer Marker infrage kommen. Da auch GARFT und AICARFT keinerlei Expressionsunterschiede aufwiesen, müssen in Zukunft andere Zielstrukturen des Folsäurestoffwechsels, z.B. Folylpolyglutamat-Synthase (FPGS) oder „reduced folate carrier type 1“ (RFC-1), in Studien untersucht werden.

Quellen:
[1] Vogelzang NJ, et al. Phase III Study of Pemetrexed in Combination With Cisplatin Versus Cisplatin Alone in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21:2636-2644
[2] Mairinger F, et al. Association between TS expression levels and response to pemetrexed in MPM: fact or fiction? DGP 2012; Abstract V181

(sm)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. Martin Reck, Großhansdorf