Denosumab halbiert Frakturrate bei Brustkrebs

Die große österreichische Studie ABCSG-18 untersuchte erstmals bei mehr als 3.000 postmenopausalen Patientinnen mit frühem hormonabhängigen Brustkrebs und adjuvanter Aromatasehemmer-Therapie, welchen Einfluss der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab auf die Frakturrate hat. Die im Lancet publizierten Langzeitergebnisse wurden beim ASCO Annual Meeting 2015 vorgestellt. [1,2]

Eine adjuvante Hormontherapie ist bei prä- und postmenopausalen Frauen mit einem hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom Standard und wird für eine Dauer von fünf Jahren empfohlen. Allerdings kann sie den Knochenstoffwechsel ungünstig beeinflussen. Insbesondere unter einer Behandlung mit Aromatasehemmern werden Osteopenie, Osteoporose und Frakturen beobachtet, welche mit einer gravierenden Beeinträchtigung der Lebensqualität einhergehen. Zur Prävention und Therapie empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Bisphosphonate oder den RANK-Liganden-Antikörper Denosumab. [3] RANKL ist ein Mitglied der Tumornekrosefaktorfamilie, das wesentlich an der Steuerung des Knochenstoffwechsels beteiligt ist.

Insgesamt 3.425 postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, die eine Behandlung mit einem Aromatashemmer bekamen, wurden in die randomisierte Studie eingeschlossen.

Sie erhielten entweder Denosumab 60mg oder Placebo, jeweils aller 6 Monate s.c. Primärer Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Fraktur, sekundäre Endpunkte betrafen unter anderem das krankheitsfreie Überleben (DSF), Veränderungen der Knochendichte und vertebrale Frakturen. Daten zum Gesamtüberleben werden zu einem späteren Zeitpunkt erwartet.

Auch Patientinnen mit initial normaler Knochendichte profitieren
Von 3.420 Teilnehmerinnen waren die Daten evaluierbar. Mit Denosumab war die Zeit bis zur ersten Fraktur signifikant länger als im Placebo-Arm (Frakturen: 92 vs. 176; HR=0,50; p<0,0001), was einer Halbierung der Frakturrate entspricht. Dieses Ergebnis speigelte sich auch in den Rate vertebraler Frakturen nach 36 Monaten wider (Odds Ratio: 0,53; p=0,009). Der positive Effekt von Denosumab zeigte sich ebenso in allen untersuchten Subgruppen. Interessant war hierbei besonders der Vorteil für Patientinnen, die zu Studienbeginn eine normale Knochendichte hatten (T-Wert ≥ –1). Bei ihnen traten unter Denosumab 43 Frakturen auf, verglichen mit 92 Frakturen im Placebo-Arm (HR=0,44; p<0,0001). Ebenso profitierten Patientinnen, die bei der Erstanmanese bereits eine Osteopenie aufwiesen (T-Wert <1; Frakturen: 49 vs. 84; HR=0,57; p=0,002).

Im Vergleich zu Placebo hatte sich unter Denosumab nach 36 Monaten signifikant die Knochendichte der Lendenwirbelsäule (10,0%), der Hüfte (7,9%) und des Schenkelhalses (6,51%) erhöht (jeweils: p<0,0001). Die Frakturrate lag mit 10% (nach 3 Jahren) bzw. 16% (nach 5 Jahren) höher als in vorhergehenden Untersuchungen. Die Autoren schließen daraus, dass der Anteil dieser Komplikationen bisher möglicherweise unterschätzt wurde.

Hinsichtlich der Rate an unerwünschten Ereignissen waren beide Therapiearme vergleichbar (80% vs. 79%), dies galt ebenso für schwerwiegende Nebenwirkungen (521 vs. 511, jeweils 30%). Das Nebenwirkungsprofil war insgesamt typisch für die Therapie mit Aromatasehemmern. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Arthralgien (25,5% vs. 25,9%), Hitzewallungen (15,4% vs. 13,6%) und Rückenschmerzen (8,8% vs. 8,6%). Ein häufiges unerwünschtes Ereignis ≥ Grad 3 war Osetoarthritis (3,6% vs. 3,4%). In die Studie war ein proaktives Management von Patientinnen mit erhöhtem Risiko für Kiefernekrosen integriert. Diese Nebenwirkung trat in der Studie nicht auf.