BRAF-Inhibition bei Haarzell-Leukämie

Mit der Identifizierung der BRAF-V600E-Mutation als pathogenetische Ursache der Haarzell-Leukämie (HCL) eröffnen sich neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten. Dietrich et al. präsentierten auf der Jahrestagung der DGHO 2015 den klinischen Verlauf sowie eine molekulare Analyse von 21 refraktären HCL-Patienten, die mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib erfolgreich behandelt werden konnten.

Unter dem BRAF-Inhibitor erholte sich das Blutbild bei allen 21 Patienten. Es wurde ein Gesamtansprechen von 95% mit 8 Komplett- und 12 Teilremissionen erzielt. Bereits ein Viertel der Vemurafenib Standarddosis (240 mg zweimal täglich) reichte aus, um den p-ERK-Signalweg in den HCL-Zellen zu blockieren. Der Wirkungseintritt war schnell (Ansteigen der Thrombozytenzahl über 100/nl in median 28 Tage, Abnahme von sCD25 im Serum bei 80% innerhalb der ersten zwei Wochen) und unabhängig von der eingesetzten Dosis. Allerdings trat bei 11 der 21 Patienten (darunter auch Patienten mit Komplettremission) nach einer medianen  behandlungsfreien Zeit von 17 Monaten ein Rezidiv auf, so dass  6 Patienten wieder mit dem BRAF-Inhibitor behandelt wurden und erneut ein Ansprechen zeigten. Die Gesamt-Exom-Sequenzierung von 3 Patienten identifizierte zusätzlich zur BRAV-V600E-Mutation noch weitere Mutationen (EZH2, ARID1A, rekurrente inaktivierende Mutation des Tumorsuppressorgens CDKN1B). Eine Targeted Deep-Sequencing von CDKN1B in einer größeren Kohorte von 81 HCL-Patienten ergab bei 13 Patienten meist  klonale Mutationen als Hinweis auf eine Bedeutung der CDKN1B-Mutation in der frühen Pathogenese der HCL.

Zusammenfassender Kommentar:

Der aktivierte BRAF-Signalweg (BRAF-V600E-Mutation) spielt eine entscheidende Rolle bei der HCL, so dass eine BRAF-Inhibition mit Vemurafenib eine vielversprechende Therapieoption darstellt. Für einen effektiven  Anti-Tumoreffektwar bereits eine niedrigere Dosis von Vemurafenib ausreichend. Allerdings kommt es nach Therapieende häufig zum Rezidiv, so dass die Purinanaloga aufgrund ihrer anhaltenden Remissionen weiterhin die Standardtherapie der Haarzell-Leukämie bleiben.

Quelle:
Dietrich S et al. Treatment of refractory hairy cell leukemia by BRAF-inhibition. DGHO 2015, Abstract V420.

(gem)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Martin Dreyling, München