krebsgesellschaft.de, 24.06.2015

ASCO 2015

Bevacizumab beim malignen Pleuramesotheliom

Aus präklinischen Studien ist bekannt, dass der vaskuläre endotheliale Gefäßwachstumsfaktor VEGF beim malignen Pleuramesotheliom ein mitogener Faktor ist und somit eine therapeutische Zielstruktur darstellt. [1] Eine beim ASCO 2015 vorgestellte Phase-III-Studie bestätigte nun, dass die Angiogenesehemmung bei diesem Tumor eine potente Therapiestrategie sein kann. [2]

Die Behandlung von Patienten mit einem malignen Pleuramesotheliom (MPM) stellt im klinischen Alltag eine große Herausforderung dar. Da es sich um einen äußerst aggressiven Tumor handelt, ist die Prognose ungünstig. Im Median beträgt die Überlebenszeit nur 4 bis 12 Monate. [3] Während in frühen Stadien multimodale Therapiekonzepte angestrebt werden, sind die Therapieoptionen im fortgeschrittenen Stadium begrenzt. Eine Standardtherapie in der Behandlung von chemonaiven Patienten mit inoperablem MPM ist Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin. Im Vergleich mit Cisplatin-Monotherapie wurde ein Gesamtüberleben von median 13,3 Monaten erreicht. [4] Eine französische multizentrische Phase-III-Studie evaluierte, ob die Zugabe des Angiogenesehemmers Bevacizumab zur Standard-Chemotherapie mit Cisplatin plus Pemetrexed gegenüber der Chemotherapie allein das Überleben verbessern kann.

Studiendesign
Eingeschlossen wurden Patienten mit einem unresektablen histologisch bestätigten MPM, die noch keine Chemotherapie bekommen hatten. Weitere Einschlusskriterien waren ein Alter ≤ 75 Jahre und ein PS von 0-2. Patienten mit Thrombosen oder Blutungen wurden ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten Pemetrexed (500 mg/m²) plus Cisplatin (75 mg/m²) an Tag 1 und wurden dann randomisiert auf zwei Arme: Während sie in Arm A nur die Chemotherapie bekamen, wurde in Arm B zusätzlich Bevacizumab 15 mg/kg alle 21 Tage (insgesamt 6 Zyklen) gegeben. Bei Patienten ohne Progress in Arm B wurde die Therapie mit Bevacizumab als Erhaltungstherapie bis zum Progress oder unakzeptabler Toxizität fortgeführt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, ein wichtiger sekundärer Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS). Insgesamt wurden 448 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Mehrheit war männlich (75,4%) und fast alle Teilnehmer hatten einen günstigen PS von 0-1 (96,7%). Das Alter lag im Median bei 65,7 Jahren.

Ergebnisse
Bei einem medianen Follow-up von 39,4 Monaten zeigte sich, dass das Gesamtüberleben durch die Hinzunahme von Bevacizumab signifikant von 16,1 auf 18,8 Monat verlängert werden konnte. (HR=0,76; p=0,013). Auch das PFS war mit 9,6 vs. 7,5 Monaten im Prüfarm signifikant besser als im Kontrollarm mit (HR=0,61; p<0,0001). Hinsichtlich der Rate an hämatologischen Nebenwirkungen von Grad 3/4 gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Therapiearmen (49,6% vs. 47,3%). Allerdings wurden unter der Kombination mit dem Angiogenesehemmer häufiger Proteinurie (0 vs. 3,2%; p=0,007) sowie Bluthochdruck (0 vs. 23%; p=0,0001) jeweils von Grad 3 beobachtet. Im Bevacizumab-Arm traten bei 2,3% der Patienten arterielle thrombotische Ereignisse von Grad 3/4 auf.

Fazit
Durch die Kombination der Standard-Chemotherapie Cisplatin plus Pemetrexed mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab konnte das Gesamtüberleben in dieser Phase-III-Studie vs. Chemotherapie allein signifikant von 16,1 auf 18,8 Monate verlängert werden. Bei MPM-Patienten, die unter Berücksichtigung potenzieller Nebenwirkungen für eine Behandlung mit Bevacizumab infrage kommen, könnte die Triplet-Therapie ein neuer Standard werden.

Quellen:
[1] König JE et al. Expression of vascular endothelial growth factor in diffuse malignant pleural mesothelioma. Virchows Arch. 1999 Jul;435(1):8-12.

[2] Zalcman G et al. Bevacizumab 15mg/kg plus cisplatin-pemetrexed (CP) triplet versus CP doublet in Malignant Pleural Mesothelioma (MPM): Results of the IFCT-GFPC-0701 MAPS randomized phase 3 trial. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7500); oral presentation

[3] Scherpereel A, Astoul P, Baas P, et al.: Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleura mesothelioma. Eur Repir J 2010; 35: 479–95.

[4] Vogelzang NJ et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

(red)

In Zusammenarbeit mit Dr. David Heigener, Grosshansdorf