Ansprechraten für Elotuzumab beim Multiplen Myelom (Phase II)

Für die Therapie des rezidivierenden bzw. refraktären Multiplen Myeloms ist derzeit Elotuzumab in der Erprobung. Im Rahmen einer Phase-I-Studie hatte der Antikörper kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason zu einer objektiven Ansprechrate von 82% und einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens geführt – allerdings begleitet von unerwünschten therapieassoziierten Nebenwirkungen. Lonial et al. präsentierten auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2011 eine Phase-II-Studie, die dank Prämedikation zu erfreulichen Ergebnissen führte.

Elotuzumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der sich gegen CS1 auf der Oberfläche von Tumorzellen richtet. Das Glykoprotein wird bei über 95% der Patienten mit Multiplem Myelom (MM) stark überexprimiert. Der Wirkmechanismus von Elotuzumab basiert auf einer durch natürliche Killerzellen vermittelten Zytotoxizität.

Phase II: Effektivität und Toxizität auf dem Prüfstand

Eine aktuell laufende Phase-II-Studie randomisierte 73 Patienten mit rezidivierendem bzw. refraktärem MM zu Elotuzumab in der Dosierung 10 (n=36) oder 20mg/kg i.v. (n=37), jeweils d1, 8, 15, 22 alle 28 Tage in den ersten beiden Zyklen und d1, 15 in den nachfolgenden Zyklen). Zudem erhielten alle Patienten Lenalidomid 25mg p.o. d1-21 und Dexamethason 40mg p.o. wöchentlich oder 28mg p.o. plus 8mg i.v. an den Tagen der Elatuzumab-Gabe.

Das mediane Alter der Patienten lag bei 63 Jahren. Mehr als die Hälfte von ihnen (55%) hatte mindestens zwei Vortherapien erhalten (62% Thalidomid, 60% Bortezomib, Lenalidomid war nicht erlaubt). Bei 47% der Patienten betrug der β2-Mikroglobulin-Wert in der Baseline ≥3,5mg/l.

Alle Patienten bekamen als Prämedikation zunächst Methylprednisolon (50mg i.v.), Diphenhydramin (25-50mg p.o. oder i.v.), Ranitidin (50mg i.v.) und Acetaminophen (650-1.000mg p.o.). Später konnte Methylprednisolon durch Dexamethason (8mg i.v.) ersetzt werden, statt Diphenhydramin und Ranitidin waren auch gleichwertige Medikamente erlaubt. Die Elotuzumab-Therapie wurde bis zur Progression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen fortgeführt. Studienziele waren Wirksamkeit und die Analyse von Infusionsreaktionen.

Hohe Gesamtansprechrate

Die objektive Ansprechrate (ORR) lag für die gesamte Patientenpopulation bei 82%. Davon erreichten 44% der Patienten mindestens eine sehr gute partielle Response (VGPR): In 12% der Fälle handelte es sich dabei um eine stringente komplette Response (CR) oder (nahezu) CR, 32% zeigten eine VGPR. Im 10mg/kg-Arm lag die ORR sogar bei 92%. Stratifiziert nach Anzahl und Art der Vortherapie ergab sich in dieser Gruppe folgendes Bild: Patienten mit nur einer Vortherapie (n=16) zeigten eine ORR von 100% bei zwei oder mehr Vortherapien (n=20) lag die ORR bei 85%. Thalidomid in der Vortherapie (n=21) führte zu einer ORR von 91%, Bortezomib (n=22) zu einer ORR von 86%. Die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen betrug 1,0 Monate (0,7-4,3). Nach einem Follow-up von median 11,4 Monaten kam es im 10mg-Arm bei 22% und im 20mg-Arm bei 30% der Patienten zum Progress.

Akzeptables Nebenwirkungsprofil

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren Lymphopenie (16%), Thrombozytopenie (16%), Neutropenie (15%) und Anämie (11%). 46 Patienten (63%) erlitten Infusionsreaktionen (IR) gemäß den Kriterien der Studienleitung. Die häufigsten IR (zumeist Grad 1/2) waren Übelkeit (18%, ein Patient mit Übelkeit Grad 3), Kopfschmerzen (14%), Fieber (14%) und Schwindel (12%). Nach zuvor festgelegten Kriterien zeigten jeweils zwei Patienten schwere Hautreaktionen bzw. Übelkeit Grad 3. Nach Einschätzung der Prüfärzte traten unerwünschte Nebenwirkungen als Reaktion auf die Infusion bei 16% der Patienten auf. Grad 4- oder Grad-5-Ereignisse kamen nicht vor. 40 der anfänglich 73 Patienten sind derzeit noch in Behandlung.

Ausblick

Die Kombination aus 10mg/kg Elotuzumab, Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason wird allgemein gut vertragen und zeigt bei Patienten mit rezidivierendem bzw. refraktärem Multiplem Myelom ein objektives Ansprechen von 92%, so die Autoren. Therapieassoziierte Nebenwirkungen waren dank der Prämedikation gut beherrschbar und zumeist maximal vom Grad 2. Die Dosierung von 10mg/kg Elotuzumab wurde aufgrund dieser Ergebnisse auch für Phase-III-Studien gewählt. Derzeit laufende Studien schließen Patienten mit fortgeschrittenem Multiplem Myelom (ELOQUENT2; CA204-004)  ein bzw. untersuchen Elotuzumab in der Frontline-Therapie (ELOQUENT1; CA204-006).

Quelle:
Lonial S, et al. A Phase 2 Study of Elotuzumab in Combination with Lenalidomide and Low-Dose Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH 2011; Abstract #303
(sm)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg