Carfilzomib in der Therapie des Multiplen Myeloms

Die Kombination aus Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason scheint zur Induktions- und Erhaltungstherapie nach HDM/ASCT beim Multiplen Myelom (MM) geeignet zu sein. Die Kombination überprüften europäische Wissenschaftler in der CARTHADEX-Studie, erste Ergebnisse präsentierten sie auf dem Meeting der American Hematologic Society 2011.

Ziel der CARTHADEX-Studie war es zu überprüfen, ob die Kombination aus Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason zur Induktions- und Erhaltungstherapie beim MM geeignet ist. An der Phase-II-Studie nahmen Patienten mit neu diagnostiziertem symptomatischen MM und messbarere Erkrankung teil, für die eine Hochdosis-Therapie infrage kam. Zudem sollten sie zwischen 15 und 65 Jahre alt sein und keine schwerwiegende Begleiterkrankung haben.

Kombination aus Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason im Test

Zum Zeitpunkt der Diagnose erfolgte eine Fluorescent-in-situ-Hybridisierung (FISH), um zu analysieren, ob Veränderungen wie rekurrente Translokationen, Trisomie 9, del(17p), del (13q) und add(1q) vorlagen.

Die Patienten wurden zunächst mit 4 Zyklen Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason behandelt. Dabei bekamen sie im ersten Zyklus 20mg/m² Carfilzomib am Tag 1 und 2 sowie 27mg/m² an den Tagen 8, 9, 15 und 16. In den folgenden drei 28-Tage-Zyklen wurde 27mg/m² Carfilzomib an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 verabreicht. Zudem erhielten die Patienten an den Tagen 1-28 Thalidomid in einer Dosierung von 200mg sowie 40mg Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15 und 22.

Anschließend wurde unter Anwendung von Cyclophosphamid und G-CSF eine Stammzellentnahme vorgenommen. Nach Behandlung mit hoch dosiertem Melphalan (HDM) und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) erfolgte eine Erhaltungstherapie bestehend aus 4 28-Tage-Zyklen 27mg/m² Carfilzomib an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16, 50mg Thalidomid an den Tagen 1-28 sowie 20mg Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15 und 22.

Als primärer Endpunkt galt das Ansprechen, zu weiteren Endpunkten zählten komplette Response (CR) nach den IMWG-Kriterien, CR mit negativer Immunfixation (sCR) und sehr gute partielle Response (VGPR), alle vor und nach HDM bestimmt. Andere Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Nachdem 20 Patienten evaluierbar waren, erfolgte eine Interimsanalyse, vor allem um erhöhte Toxizitäten und ein fehlendes Ansprechen festzustellen.

Toxizitäten auf dem Prüfstand

Bislang schloss man 34 Patienten in die Studie ein, von denen die Daten der ersten 20 zur Interimsanalyse herangezogen wurden. Das mediane Follow-up betrug 5 Monate. Ein Patient wurde aufgrund fehlender Daten aus der Analyse ausgeschlossen. Das mediane Alter lag bei 60 Jahren, 8 Patienten hatten ein ISS-Stadium I, 6 ein ISS-Stadium II und 5 ein ISS-Stadium III. 4 Patienten brachen die Therapie ab, weil sie entweder Thalidomid nicht vertrugen (n=1), ein Tumorlyse-Syndrom mit Nierenversagen (n=1) oder Atemwegsinfektionen aufwiesen (n=2).

Grad-3/4-Nebenwirkungen nach CTC waren Tumorlyse-Syndrom (n=2), Stoffwechselstörungen (n=4), kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich tiefe Venenthrombose (n=5), gastrointestinale Wirkungen (n=2), Hautausschläge (Rash) (n=2) und reversibles Nierenversagen (n=3). Eine periphere Polyneuropathie des Grades 1/2 trat bei 7 (35%) Patienten auf, höhergradige Formen gab es nicht.

Ansprechen im Fokus

Nach einem Zyklus wiesen 5% der Patienten eine CR und sCR, 32% eine VGPR und 47% eine partielle Response (PR) auf. Weitere 10% hatten eine stabile Erkrankung (SD) und 5% waren nicht evaluierbar (NE). Am Ende der Induktionstherapie kam es in 21% der Fälle zu CR und sCR, in 47% zu VGPR und in 16% zu PR. Die Daten zu SD (10%) hatten sich gegenüber der ersten Bestimmung nicht geändert. Im Median wurde das maximale Ansprechen nach einem Zyklus erreicht.

Hinsichtlich der zytogenetischen Subgruppen ergab die sekundäre Auswertung des Ansprechens folgende Ergebnisse: add(1q) (n=2), t(4;14) (n=2), del(17p) (n=1) und del (13q) (n=5). Die Stammzellentnahme gelang bei allen Patienten und die ASCT erfolgte bislang bei 4 Patienten, von denen alle eine komplette hämatologische Erholung zeigten.

Demnach ist die Kombination aus Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason als Induktions- und Erhaltungstherapie beim Multiplen Myelom durchführbar und effektiv, wie die Autoren schlussfolgern.

Quelle:

Sonneveld P, et al. Carfilzomib Combined with Thalidomide and Dexamethasone (CARTHADEX) As Induction Treatment Prior to High-Dose Melphalan (HDM) in Newly Diagnosed Patients with Multiple Myeloma (MM). A Trial of the European Myeloma Network EMN. ASH 2011; Abstract #633
(aks)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg