Btk-Inhibitor PCI-32765 mit guten Ergebnissen bei CLL/SLL

Hochwirksam bei CLL und SLL

Der Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase PCI-32765 zeigt in einer Phase-Ib/II-Studie eine deutliche Verbesserung des 6-monatigen progressionsfreien Überleben von Patienten mit CLL/SLL. Dabei ist der Wirkstoff offenbar gut verträglich. Diese Ergebnisse präsentierten US-amerikanische Wissenschaftler auf der Jahrestagung der American Society of Hematology 2011, die im Dezember in San Diego stattfand.

 

Erste erfolgversprechende Ergebnisse bei CLL
Bereits auf dem ASCO 2011 konnten erste Ergebnisse der Phase-Ib/II-Studie PCYC-1102 präsentiert werden. Dabei erwies sich die Therapie mit PCI-32765 für Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) als hochwirksam und gut verträglich [2]. Anlässlich des ASH präsentierten die Forscher nun weitere Daten.

Insgesamt wurden zwei Gruppen von Patienten mit CLL bzw. kleinzelligem lymphozytären Lymphom (SLL) mit PCI-32765 als Monotherapie behandelt: nicht vorbehandelte Patienten ab 65 Jahre und rezidivierte/therapierefraktäre (R/R) Patienten mit mindestens zwei Vortherapien, darunter Fludarabin.

PCI-32765 bei R/R-Patienten mit CLL/SLL auf dem Prüfstand
Die Teilnehmer erhielten PCI-32765 in zwei Dosierungen. Die älteren nicht vorbehandelten Patienten und ein Teil der R/R-Patienten nahmen 420mg/Tag, die anderen R/R-Patienten 840mg/Tag ein. Die Applikation erfolgte bis zur Progression der Erkrankung. In der aktuellen Analyse lag der Fokus auf den R/R-Patienten.

Insgesamt schloss die Studie 61 Patienten mit rezidiviertem/therapierefraktärem CLL/SLL ein, davon erhielten 27 Patienten PCI-32765 in einer Dosis von 420mg/Tag und 34 Patienten in einer Dosis von 840mg/Tag. Das mediane Follow-up betrug für die 420mg-Gruppe 10,2 Monate und für die 840mg-Gruppe 6,5 Monate. Die Patienten unter der niedrigeren Dosierung waren im Median dreimal vortherapiert (2-10 Vortherapien), die unter der höheren Dosierung fünfmal (1-12 Vortherapien). Daneben wiesen 72% der Studienteilnehmer mindestens einen molekularen Risikomarker auf: 31% del(17p), 33% del(11q) sowie 57% IgV_H unmutiert.

Gute Verträglichkeit von PCI-32765
Die Behandlung wurde gut vertragen. Zwei Patienten beendeten die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse und 6 Patienten benötigten eine Dosisreduktion, davon zwei in der 420mg-Gruppe und vier in der 840mg-Gruppe. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grads 1 oder 2 umfassten Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Ekchymosen. Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 38% der Patienten auf, bei 10% der Patienten waren sie potenziell durch PCI-32765 bedingt. Unerwünschte Ereignisse Grad >3 und höher, die vermutlich auf die Therapie zurückzuführen waren, wurden bei 21% der Studienteilnehmer beschrieben.

Objektives Ansprechen nach charakteristischem Muster
Die meisten Patienten zeigten ein bestimmtes Reponse-Muster: eine transiente Lymphozytose innerhalb der ersten 2 Monate nach Therapiebeginn, die dann langsam abklang. Das objektive Ansprechen (ORR) nach IWCLL-Kriterien lag bei den Patienten unter 420mg PCI-32765 in der ersten Analyse nach 6,2 Monaten bei 48% [2]. Nach 10,2 Monaten Follow-up stieg es auf 70% an. Unter 840mg PCI-32765 betrug das ORR nach 6,5 Monaten 44% [1].

Eine nodale partielle Remission, d.h. eine Reduktion der aggregierten Lymphknotengröße von mehr als 50%, mit residualer Lymphozytose ließ sich bei 19% (420mg) bzw. 35% (840mg) der Patienten nachweisen. Insgesamt scheint das ORR unabhängig von molekularen Risikofaktoren zu sein.

90% nach 6 Monaten Therapie ohne Progression
82% (50 von 61) der Patienten werden weiter mit PCI-32765 behandelt, in der 420mg-Gruppe sind es 22 der ursprünglich 27 Patienten und in der 840mg-Gruppe 28 von 34. Eine Progression konnte bei nur 8% (5 von 61) der Studienteilnehmer festgestellt werden. Das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten liegt bei 92% in der 420mg-Gruppe und bei 90% in der 840mg-Gruppe.

Neben unerwünschten Ereignissen oder Progression führten Tod (n=2) oder die Entscheidung des Prüfarztes (n=3) zur Beendigung der Therapie.

Nach ersten vielversprechenden Ergebnissen Phase-III-Studie geplant
Der Btk-Inhibitor PCI-32765 ist gut verträglich und führt bei einem Großteil der Patienten mit rezidivierter oder therapierefraktärer CLL/SLL zu einem 6-monatigen progressionsfreien Überleben, wie die Autoren zusammenfassen. Sie planen daher nun, Phase-III-Studien durchzuführen.

Quellen:
[1] O’Brian S, et al.: The Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor PCI-32765 Induces Durable Responses in Relapsed or Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): Follow-up of a Phase Ib/II Study. ASH 2011; Abstract #983

[2] Byrd JC: Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Interim results of a phase Ib/II study. ASCO 2011; Abstract #6508

(mp)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Martin Dreyling, München