Die Bedeutung der Tumorbiologie in der Behandlung von Mammakarzinomen

Auf dem diesjährigen ASCO- Meeting in Chicago wurden Studien vorgestellt, die die Bedeutung der Tumorbiologie als prädiktiven Faktor untersuchten:
Ist die Tumorbiologie für die Beurteilung des individuellen Risikos wichtiger als die Tumorgröße? Wie groß ist der prognostische Wert der pathologischen Komplettremission (pCR)  bei den unterschiedlichen Brustkrebs Subtypen? Und welche Bedeutung hat p95 bei der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs?

Auch bei sehr kleinen Karzinomen ist für die Beurteilung des individuellen Risikos die Tumorbiologie wichtiger als die Tumorgröße

Bisher gibt es nur sehr wenige Erkenntnisse über die prognostische Aussagekraft von Mammakarzinom Subtypen bei Frauen mit kleinen Lymphknoten-negativen Brusttumoren.
Vor diesem Hintergrund stellten Cancello et al. vom European Institut of Oncology in Mailand die Ergebnisse ihrer Untersuchung vor.

Sie untersuchten Gewebeproben von insgesamt 1715 Patientinnen mit pT1mic/T1a/T1b und Lymphknoten-negativen  Mammakarzinomen in Bezug auf 4 immunhistochemisch definierte Untertypen:

1.  Luminal A, Östrogenrezeptor-positiv (ER+), HER2-negativ, Ki-67<14%
2. Luminal B: ER+ und/oder Progesteronrezeptor-positiv (PR+), HER2-positiv und/oder Ki-67<14%
3. HER2-positiv, Hormonrezeptor-negativ (HR-)
4. Triple negativer Brustkrebs (TNBC)

Die Ergebnisse zeigten, dass Patientinnen mit TNBC ein erhöhtes Risiko für ein lokales Rezidiv haben (HR 3.37; 95%CI: 1.31-8.70). Insgesamt hatten Patientinnen mit  Luminal B nicht mit einem signifikant höheren Risiko für einen Rückfall zu rechnen als mit Luminal A. Für die Luminal B Untergruppe mit HER2-Positivität zeigte sich jedoch ein 2-fach höheres Risiko für eine verkürzte Überlebenszeit.
HER2-positiv war die einzige Untergruppe, die eine signifikant höheres Risiko für ein lokales Rezidiv, Fernmetastasen sowie eine geringeres Gesamtüberleben (OS) und ein krankheitsfreies Überleben im Vergleich zu Luminal A aufwies (HR 2.95; 95%CI: 1.07-8.10). 

Der prognostische Wert der pathologischen Komplettremission (pCR) bei unterschiedlichen Brustkrebs Subtypen
Die Übereinstimmung unterschiedlicher Definitionen für pathologische Komplettremission (pCR) mit Langzeitergebnissen und der prognostischen Wert der pCR  bei den verschiedenen Brustkrebs Subtypen interessierte von Minckwitz et al. Die Daten von 6377 Patientinnen mit operablem nicht metastasiertem Brustkrebs aus der GeparDuo (n=907), GeparTrio Pilot (n=285), GeparTrio (n=2072), GeparQuatro (n=1495), AGO 1 (n=666), Prepare (n=733) und Techno (n=217) wurden zu diesem Zweck ausgewertet. Älter als 50 Jahre waren 50.6% der Patientinnen; 71.2% hatten cT1/2 Tumoren, 49.9% cN.13.6% der Tumore hatten eine lobulare Histologie, 59.9% waren G1/2, ER+ waren 62.4%, PR+ waren 53.7 und HER2- waren 69.8%.Die Nachuntersuchung nach im Durchschnitt 42 Monaten (0-127) ergab 1466 Rezidive (23%) und 775 Todesfälle (12.2%).
Es konnte nachgewiesen werden, dass die pCR dann am besten definiert ist, wenn jeder Nachweis eines Tumors ausgeschlossen ist, also ypT0 ypN0. Bei ypTisypN0 dagegen war das Rückfallrisiko höher. Außerdem wurde gezeigt, dass die pCR stark mit dem krankheitsfreien Überleben in den höheren Risikogruppen, wie HER2+ oder TNBC, korreliert und damit vom biologischen Subtyp abhängt.

p95 ist bei HER2-positivem Brustkrebs ein Indikator für das Ansprechen auf Trastuzumab ist und nicht für eine Resistenz dagegen
Scaltriti et al. hatten 2007 vermutet, dass der Nachweis von p95 in HER2 positivem Brustkrebsgewebe auf eine Resistenz gegen Trastuzumab (T) hinweisen könnte. P95 ist ein C-terminales Fragement von HER2 und kann mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers nachgewiesen werden. Im Rahmen der neoadjuvanten GeparQuattro Studie stießen Loibl et al. nun auf eine Überraschung. Anders als vermutet, erwies sich, in der bisher hierzu größten vorgestellten Analyse, p95 nicht als Indikator für eine Trastuzumab-Resistenz, sondern viel mehr als ein Marker für das Ansprechen auf eine Trastuzumab- haltige neoadjuvante Therapie des HER2 positiven Mammakarzinoms.

445 Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs hatten neoadjuvant Docetaxel und Capacitebine  zusammen mit Trastuzumab erhalten. Von 153 dieser Patientinnen gab es Tissue microarrays aus Biopsien, die vor der Therapie entnommen worden waren. Auf dem Kongress wurden aber in erster Linie die Daten gezeigt, die am Ganzschnitt der Stanzbiopsie erstellt wurden.
Die Untersuchung ergab, dass die pCR in den p95 positiven Tumoren mit 58.2% vs.32.6% signifikant höher ist als in den p95 negativen Tumoren (p=0.009). Die Resistenzrate dagegen war mit 25.8% gegenüber 48.7% deutlich niedriger (p=0.014). Somit zeigte sich, dass tatsächlich, entgegen der Erwartungen, p95  bei HER2-positivem Brustkrebs, zumindest mit diesem Test, ein Indikator für das Ansprechen auf Trastuzumab ist und nicht für eine Resistenz dagegen. p95 könnte daher auf Basis dieser Ergebnisse, als „Super- Her2 Test“ bezeichnet werden.

 

Quellen:

1. Cancello G et al. Prognosis in women with small (T1mic, T1a, T1b) node-negative operable breast cancer by immunohistochemically selected subtypes
2. Von Minckwitz G et al. Correlations of various pathologic complete response (pCR) definitions with long-term outcome and the prognostic value of pCR in various breast cancer subtypes: Results from the german neoajuvant metaanalysis
3. Loibl S et al. Validation of p95 as a predictive marker for trastuzumab-based therapy in primary HER2-positive breast cancer: A translational investigation from the neoadjuvant GeparQuattro study