Das metastasierende Mammakarzinom: Neue Therapieoptionen für das metastasierende Mammakarzinom

Bei etwa 30-40% der metastasierenden HER2-positiven Mammakarzinome kommt es zu Hirnmetastasen. Diese zu behandeln ist eine der großen therapeutischen Herausforderungen. Nach den aktuellen Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft werden isolierte Hirnmetastasen  durch Operation oder stereotaktische Einzeitbestrahlung behandelt. Operation und Radiochirurgie gelten hier als gleichwertig. Wenn multiple Hirnmetastasen vorliegen ist eine Ganzhirnbestrahlung indiziert, eventuell mit begleitender Kortikoid-Therapie um voranschreitende neurologische Symptome zu kontrollieren. Kopfschmerzen können so in 50–70 %, Paresen in 30–40 % und zerebralen Dysfunktionen in 40–50 % gebessert werden. Bei erneuter Progression kann in Einzelfällen eine stereotaktische Bestrahlung indiziert sein und bei einem Befall der Meningen die intrathekale Chemotherapie.

Bei HER2-positiven Tumoren, bei denen sich Hirnmetastasen unter einer Trastuzumab-Therapie entwickelt haben, wird bei geringer klinischer Symptomatik und engmaschiger Überwachung ein Behandlungsversuch mit Lapatinib, ggf. in Kombination mit Capecitabin empfohlen.

Hirnmetastasen bei HER2-positivem Mammakarzinom: Alternativen zur primären Ganzhirnbestrahlung
Bachelot et al. konnten in der Landscape Studie, einer Phase-II-Studie, als erste die Wirksamkeit einer systemischen Therapie bei Hirnmetastasen zeigen, mit dem Ziel, betroffenen Patientinnen  eine Ganzhirnbestrahlung zu ersparen, oder diese zumindest zu verzögern. 45 Patientinnen mit zerebral metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom konnten in die Studie eingeschlossen werden. Das mittlere Alter betrug 56 Jahre, 36 Patientinnen hatten 2 oder mehr Hirnmetastasen und 42 Patientinnen waren mit Trastuzumab behandelt worden. Im Verlauf der Studie erhielten sie Lapatinib (L) 1250mg/d und Capecitabin (C) 2000mg/m²/d an den Tagen 1-14, alle 21 Tage.  Nach durchschnittlich 10 Monaten (2.9-16.5) wurden 43 Patientinnen nachuntersucht und das ZNS-objektive Ansprechen (CNS-OR) von 67% erhoben, definiert als 50%-ige Volumenreduzierung der Metastasen, ohne zusätzliche Gabe von Steroiden und ohne Fortschreiten der neurologischen Symptome sowie der Grunderkrankung. Die mittlere Zeit bis zur Progression (TTP) betrug 5.5 Monate und die mittlere Zeit bis zu einer Ganzhirnbestrahlung 8,3 Monate.  Bei 44% der Patientinnen kam es zu  Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 und in drei Fällen musste die Therapie aufgrund der toxischen Wirkung abgebrochen werden. Zum Zeitpunkt der Studienauswertung hatten 21 Patientinnen eine Ganzhirnbestrahlung erhalten, 10 waren verstorben. Die Autoren ziehen aus ihren Ergebnissen den Schluss, dass  die Behandlung mit L und C eine Alternative zur Ganzhirnbestrahlung ist. Letztendlich ist dies aber nur durch eine randomisierte Studie zu beweisen, so dass die Ganzhirnbestrahlung in Kombination mit einer lokalen Therapie der Standard für Patientinnen mit zerebral metastasiertem  Mammakarzinom vorerst bleiben wird.

Enttäuschende Performance des PARP-Inhibitors Iniparib bei der Therapie des metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms
O´Shaughnessy et al. hatten in einer Phase-II-Studie, gezeigt, dass Iniparib (I) in Kombination mit Gemcitabin (G) und Carboplatin (C) zu einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) führt.  Nun wurden diese Hoffnungen in der Folgestudie aber wieder zunichte gemacht. In die nachfolgende Phase-III-Studie wurden 519 Patientinnen mit metastasierendem triple-negativem Brustkrebs (mTNBC) eingeschlossen. Sie wurden randomisiert den Gruppen G/C +I und G/C zugeordnet, wobei Untergruppen nach der Anzahl der bisher durchgeführten Therapien (0,1,2,) gebildet wurden. Ein Wechsel der Therapiegruppen sollte im Progressionsfall möglich sein. Nach Auswertung der Daten zeigte sich, dass für die primären Endpunkte OS und progressionsfreies Überleben (PFS) kein signifikanter Unterschied besteht und somit kein zusätzlicher Nutzen für die Patientinnen nachgewiesen werden konnte. 59% der G/C-Patientinnen wechselten in die G/C-I-Gruppe, nachdem es bei ihnen zu einer Progression der Erkrankung gekommen war. Bei den schwerwiegenden Nebenwirkungen Grad 3/4 Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie war zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied nachweisbar,
Möglicherweise sind diese negativen Ergebnisse in Studiendesign und Selektion der Patientinnen begründet und es bedarf einer noch eingehenderen Analyse der Daten, um einen endgültigen Schluß zu ziehen.

Quellen:
(1) Bachelot TD et al. LANDSCAPE: An FNCLCC phase II study with lapatinib (L) and capecitabine (C) in patients with brain metastases (BM) from HER2-positive (+) metastatic breast cancer (MBC) before whole-brain radiotherapie (WBR)
(2) O´Shaughnessy et al.  A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in     combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)

(EC)

In Zusammenarbeit mit PD Dr. S Loibl