KRAS-Mutationsstatus als prognostischer und prädiktiver Marker

Der anti-EGFR-Antikörper Cetuximab hat die Therapiemöglichkeiten beim metastasierten kolorektalen Karzinom auch in der 1st line erweitert. Ein Augenmerk der aktuellen Untersuchungen richtet sich auf jeweils einen prognostischen bzw.prädiktiven klinischen und molekularen Marker, anhand derer der potenzielle Therapieerfolg besser eingeschätzt werden kann: Zum einen untersuchte die Leuvener Arbeitsgruppe um Sabine Tejpar, et al., ob der KRAS-Mutationsstatus als Biomarker für die Anwendbarkeit von Cetuximab genauer differenziert werden sollte [1]. Des Weiteren untersuchten Piessevaux et al. den Zusammenhang zwischen frühem radiologischen Ansprechen und langfristigen Behandlungserfolgen [2]. Beide Studien verwendeten dazu retrospektiv Daten aus der OPUS- sowie der CRYSTAL-Studie.

KRAS-Mutation G13D als mögliche Therapieindikation für Cetuximab?
Mutationen im KRAS-Gen kommen bei etwa 40% aller Patienten mit mKRK vor. Bei einer Vielzahl von verschiedenen Mutationen werden in der klinischen Routine zumeist 7 Subtypen untersucht. Derzeit ist ungeklärt, ob alle KRAS-Mutationen ein gleichermaßen negativer prädiktiver Marker (und damit ein Faktor ) gegen eine Behandlung mit Cetuximab sind, denn vorläufige Daten haben ein differenzierteres Bild für deren prognostische Aussage angedeutet. Tejpar et al. die OPUS- und CRYSTAL-Studiendaten diesbezüglich analysiert, und dabei festgestellt, dass in prognostischer Hinsicht Patienten mit KRAS-Wildtyp die beste und Patienten mit der G13D-Mutation im Codon 13, die ca. 8% aller Patienten mit KRK repräsentiert, die schlechteste Prognose haben (alle unter gleicher Behandlung nur mit Chemotherapie). In prädiktiver Hinsicht, für den zusätzlichen Nutzen der Therapie mit dem EGFR-Inhibitor, wurden darüber hinaus die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) verglichen [1].

Dabei zeigten sich deutliche Unterschiede: wie erwartet, waren bei Wildtyp-KRAS alle drei Parameter bei mit Cetuximab Behandelten signifikant besser; bei allen KRAS mutierten alle Mutationen zusammen) zeigte sich keine Verbesserung. Interessanterweise verhielt sich in dieser Gruppe die  G13D-KRAS-Mutation aber anders: in dieser Gruppe war ein nicht-signifikanter Trend zu besserem Ansprechen und besserem PFS bzw. Gesamtüberleben zu (Tabelle 1). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass nicht nur bei Wildtyp-KRAS, sondern auch beim Vorliegen der G13D-Mutation eine Therapie mit Cetuximab wirksam sein könnte, was allerdings noch prospektiv und mit größeren Probandenzahlen bestätigt werden muss.

Frühes radiologisches Ansprechen als prädiktiver Marker für langfristigem Erfolg
Der KRAS-Mutationsstatus als Biomarker ist nützlich für die Entscheidung, ob Cetuximab eine geeignete Therapie darstellen kann. Eine Vorhersage über den Erfolg der  kombinierten Behandlung mit Chemotherapie plus Cetuximab erlaubt er jedoch nicht. Daher führten Piessevaux et al. ihre Untersuchungen fort, die das radiologische Ansprechen als möglichen prädiktiven Marker betreffen [2].

Zusammenfassung
Diese Analyse zeigt, dass zur genaueren Einschätzung der Prognose und der besseren Bestimmung des Therapieansprechens noch sehr viel differenzierte Untersuchungen notwendig sind. Wenn diese Ansätze sich bestätigen, eröffnen sie somit neue Möglichkeiten für die Therapiewahl beim metastasierten kolorektalen Karzinom. 

Quellen:
[1] Tejpar S. et al. Influence of KRAS G13D mutations on outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab. J Clin Oncol 2011;29(Suppl): Abstract 3511
[2] Piessevaux H. et al. Early tumor shrinkage and long-term outcome in metastatic colorectal cancer (mCRC): Assessment of predictive utility across treatment arms in the CRYSTAL and OPUS studies. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl): Abstract 3572
(emw)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg