ASCO Annual Meeting 2014: ALTTO-Studie: Duale HER2-Blockade enttäuscht im adjuvanten Setting

Eine duale HER2-Blockade mit Lapatinib und Trastuzumab führte in der neoadjuvanten NeoALTTO-Studie zu einer signifikant höheren Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR). [1] Auf dem ASCO 2014 wurden nun erste Ergebnisse der ALTTO-Studie präsentiert, die diesen Therapieansatz in der adjuvanten Situation prüfte. Dabei zeigte sich kein signifikanter Vorteil für die duale Anti-HER2-Therapie im Vergleich zu Trastuzumab allein.

Zwischen 2007 und 2011 wurden insgesamt 8381 Patientinnen in die internationale Phase-III-Studie eingeschlossen. In der mehrarmigen Studie erhielten die Patientinnen randomisiert ein Jahr lang

A.Lapatinib plus Trastuzumab oder
B.Trastuzumab gefolgt von Lapatinib
C.Trastuzumab allein oder
D.Lapatinib allein.

 

Eine erste Interimsanalyse im Jahr 2011 hatte jedoch zur Folge, dass der Lapatinib-Monotherapiearm Patientinnen vorzeitig wurde.

Es gab zudem drei unterschiedliche Studiendesigns bezüglich des Beginn der Anti-HER2-Therapie: Die meisten Patientinnen (n=4613) erhielten die Studienmedikation nach Abschluss einer Chemotherapie, 3337 Patientinnen wurden parallel mit einer Chemotherapie behandelt (Taxan gefolgt von einem Anthrazyklin) und 431 Patientinnen erhielten ihre Anti-HER2-Therapie gleichzeitig mit einer anthrazyklinfreien, platinhaltigen Chemotherapie.

Der primäre Endpunkt von ALTTO war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben und Sicherheit. Während der Vergleich der dualen Kombination mit der Trastuzumab-Monotherapie auf Überlegenheit ausgerichtet war, wurde die sequenzielle Variante (Lapatinib gefolgt von Trastuzumab) auf Nicht-Unterlegenheit getestet.

Bei der nun präsentierten Auswertung zeigten sich zwischen der dualen Blockade mit Lapatinib+Trastuzumab und einer Trastuzumab-Monotherapie keine signifikanten DFS-Unterschiede (88% vs. 86%; HR 0,84 [97,5 % CI 0,70–1,02]; p=0,048*). Ähnliche Ergebnisse erbrachte der Vergleich zwischen der sequenziellen Therapie (Trastuzumab gefolgt von Lapatinib) und der Antikörper-Monotherapie (DFS 87% vs. 86%; HR 0,93 [97,5% CI 0,76–1,13]; p=0,044). Auch beim Gesamtüberleben gab es zwischen keiner der Gruppen signifikante Abweichungen. Wie in allen HER2+ Studien war der Effekt etwas größer bei den HR-negativen Patientinnen. Der Zeitpunkt der Chemotherapie hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse.

Unter der Monotherapie traten erwartungsgemäß weniger Nebenwirkungen auf als unter sequenzieller Therapie oder konkurrenter Kombination: Die Inzidenz von Diarrhoe lag bei 20 vs. 50 vs. 75%, Rash oder Hautreaktionen traten bei 20 vs. 49 vs. 55% der Patientinnen auf, und bei 16 vs. 24 vs. 23% kam es zu hepatobilären Nebenwirkungen. Dabei erhielten nur 60–78% der Patientinnen in den Lapatinib-haltigen Studienarmen mindestens 85% der vorgesehenen Dosierung. Die kardiale Toxizität war in allen Gruppen gering. [2]

Fazit
Die ALTTO-Studie demonstriert, dass die doppelte Anti-HER2-Therapie mit Lapatinib und Trastuzumab nicht zu einer Verbesserung des Krankheitsfreien Überlebens führt. Gründe dafür sind vermutlich zum einen die geringe Therapierate für Lapatinib sowie die Auswertung nach nur ca. einem Drittel der Ereignisse bei 4,5 Jahren medianem Follow-up. Weitere Studienergebnisse mit anderen Substanzen bleiben abzuwarten.

Positiv zu bewerten sind die insgesamt guten Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben: Anstelle der 850 erwarteten DFS-Ereignisse kam es im vorgesehenen Auswertungszeitraum von 4,5 Jahren lediglich zu 555 DFS-Ereignissen. Das krankheitsfreie Überleben lag bei 80%, das Gesamtüberleben bei ca. 95%.

(pp)

 In Zusammenarbeit mit Prof. Sibylle Loibl, Neu-Isenburg

*Das erforderliche Signifikanzniveau lag bei ≤ 0,025.

Quellen:
[1] Baselga J et al. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40.
[2] Piccart-Gebhart MJ et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4)