ASCO Annual Meeting 2014: mCRC: Kombinations-Chemotherapie mit Bevacizumab und Cetuximab in der Erstlinie gleichwertig – zumindest bei Patienten mit KRAS-Wildtyp.

Seit etlichen Jahren wird beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) diskutiert, ob Bevacizumab (anti-VEGF-Antikörper) oder Cetuximab (anti-EGFR-Antikörper) wirksamer in der Erstlinientherapie von KRAS-Wildtyp-Patienten ist – und für welches Chemotherapie-Backbone das gilt. Die FIRE-3-Studie als erste der „head to head“-Vergleichsuntersuchungen hatte für die Kombination mit FOLFIRI keinen Unterschied in der Ansprechrate (als primärem Endpunkt) und im progressionsfreien Überleben gezeigt, aber einen überraschend deutlichen Überlebensvorteil (sekundärer Endpunkt) für FOLFIRI/Cetuximab. Mit Spannung wurden daher auf dem ASCO Annual Meeting 2014 die Ergebnisse der US-amerikanischen CALGB 80405-Studie mit einem ähnlichen Design, aber dem Gesamtüberleben als primären Endpunkt erwartet.

Die bereits im Jahr 2004 gestartete Studie wurde aufgrund der nachfolgenden Erkenntnisse zur Unwirksamkeit von anti-EGFR-Antikörper bei Tumoren mit KRAS-Mutationen und der negativen Ergebnisse der anderen Studien hinsichtlich der Wirksamkeit des „dritten Arms“(der Kombination aus Bevacizumab plus Cetuximab) modifiziert. Im endgültigen Studiendesign erhielten nun 1137 Patienten mit einem neu diagnostizierten KRAS-Wildtyp-mCRC – nach Präferenz der jeweiligen Studienzentren – eine Chemotherapie mit FOLFIRI (26,6%) oder FOLFOX (73,4%) und randomisiert zusätzlich entweder Cetuximab (400 mg/m2, gefolgt von 250 mg/m2 wöchentlich) oder Bevacizumab (5 mg/kg zweiwöchentlich). Die Behandlung erfolgte bis zur Krankheitsprogression, bis zum Tod des Patienten oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen.

Die nun in der „Presidential Session“ vorgestellte Analyse konnte die Hypothese verwerfen, dass ein Unterschied zugunsten eines der beiden Behandlungarme für den primären Endpunkt des Gesamtüberlebens bestehen kann: Dieses war mit einer Hazard´s Ratio von 0.92 (p=0.34) gleich; die Mediane betrugen 29,9 Monate für die mit Cetuximab-Kombinationetherapien behandelten und 29,0 Monaten für die mit Bevacizumab behandelten Patienten. Auch beim progressionsfreien Überleben zeigte sich kein Unterschied (Mediane: 10,8 Monate vs. 10,4 Monate). Auch hinsichtlich der Interaktionen mit den Chemotherapie-Schemata zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Rein numerisch war mit FOLFIRI die Behandlung mit Bevacizumab effektiver und mit FOLFOX die Kombination mit Cetuximab. In der Studie wurden keine neuen, bislang unbekannten Nebenwirkungen beobachtet. Auch die Analyse der Lebensqualität zeigte keine Unterschiede, abgesehen von der Einschränkung durch die kutane Toxizität durch Cetuximab.

Zusammenfassender Kommentar
Die Erstlinientherapie mit der Kombination von Bevacizumab oder mit Cetuximab, jeweils in Kombination mit entweder FOLFIRI bzw. FOLFOX, führt zu einer sehr langen Überlebenszeit von knapp 30 Monaten in allen Behandlungsarmen – ohne eindeutigen Unterschied. Allerdings sind diese Daten bislang nur für Patienten mit KRAS-Wildtyp vorliegend – die Ergebnisse der („expanded“) RAS-Analyse, die für den Nutzen der Therapien mit anti-EGFR-Antikörper bei uns Standard sind, werden erst beim ESMO-Kongress 2014 erwartet. Auch die deskriptive Analyse weiterer Daten (Verteilung der Folgetherapien, adjuvante Therapie, Tumorlokalisation, etc.) kann dazu beitragen, mögliche Subgruppen zu identifizieren, die von dem einen oder anderen Regime einen eventuell gröβeren Nutzen ziehen. Dennoch ist aus deutscher Sicht bemerkenswert, dass der große Unterschied zugunsten der Therapie mit Cetuximab, der sich in der FIRE-3-Studie bereits schon mit KRAS-Wildtyp-Selektion für die Kombination mit FOLFIRI gezeigt hatte, hier nicht bestätigt wurde.

Quelle:
Venook AP et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA3).

(ge)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dirk Arnold, Freiburg