ASCO Annual Meeting 2014: mCRC: Erhaltungstherapie nach Induktionstherapie mit Bevacizumab-Kombinationen bleibt Standard

Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie ist eine Standardoption in der Erstlinienbehandlung beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC). Die optimale Gestaltung der Therapie nach den ersten Therapiemonaten – Therapiepause oder „irgendeine“ Erhaltungstherapie (Maintenance), und ggf. welche – ist jedoch noch unklar. Beim ASCO Annual Meeting 2014 wurden dazu die Endergebnisse der CAIRO-3-Studie und eine Zwischenanalyse der AIO KRK 0207-Studie präsentiert.

CAIRO-3-Studie
Die Phase-III-Studie der holländischen Studiengruppe DCCG prüfte randomisiert den Nutzen einer Erhaltungstherapie mit niedrig dosiertem Capecitabin plus Bevacizumab gegenüber therapiefreier Beobachtung bei 588 Patienten, die nach 18-wöchentlicher Induktion mit 6 Zyklen Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab (CAPOX-B) nicht progredient waren (Remission oder stabile Erkrankung). Bei der ersten Tumorprogression war im Studienprotokoll eine Wiederaufnahme der initialen Induktionstherapie, im Sinne einer Re-Induktion, vorgeschrieben. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) ab Randomisierung bis zur zweiten Progression nach Re-Induktion (PFS-2). Sekundäre Endpunkte waren PFS bis zur ersten Progression (PFS-1), PFS zwischen PFS-1 und PFS Gesamtüberleben (OS) und Lebensqualität (Verträglichkeit).

Die Erhaltungstherapie verbesserte nicht nur die Zeit ab Randomisierung bis zur ersten Progression (sekundärer Endpunkt) signifikant. Auch die Zeit bis zur zweiten Progression (nach Re-Induktion), dem primären Endpunkt, war trotz höherer Re-Induktionsrate im Beobachtungsarm (61% im Beobachtungsarm und 47% im Erhaltungsarm). immer noch signifikant länger (Mediane: 11,5 Monate versus 8,5 Monate; Hazard Ratio = 0,67; p < 0,0001). Auch beim Gesamtüberleben ergab sich ein deutlicher Trend zugunsten der Erhaltungstherapie. Die Subgruppenanalyse zeigte zudem, dass besonders Patienten mit kompletter oder partieller Remission nach Induktion sowie Patienten mit synchroner Erkrankung und reseziertem primären Tumor vom positiven Effekt der aktiven Erhaltungstherapie profitierten.

AIO KRK 0207-Studie
Die dreiarmige Phase-III-Studie 0207 der AIO untersuchte die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie nach einer 24-wöchigen Induktion mit (jeglichem, freie Wahl des Investigators) Fluoropyrimidin mit Oxaliplatin plus Bevacizumab – hier in drei Studienarmen, mit insgesamt 473 eingeschlossenen Patienten: kombinierte Fluoropyrimidin/Bevacizumab-Erhaltungstherapie versus alleinige Bevacizumab-Erhaltung und versus Beobachtung. Auch in dieser Studie war eine Re-Induktion bei Tumorprogression vorgesehen. Primärer Endpunkt war ebenso wie wie bei der CAIRO-3-Studie die Zeit bis zur zweiten Progression (in dieser Studie als TFS, „time to failure of strategy“ definiert). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur ersten Progression und das Gesamtüberleben. Die Studie war, anders als die CAIRO-3-Studie, als nicht-Unterlegenheitsstudie der beiden experimentellen Arme gegenüber dem Standard der aktiven Erhaltungstherapie angelegt.

Für den primären Endpunkt TFS konnte für Bevacizumab alleine als Erhaltungstherapie gegenüber der Kombination Fluoropyrimidin/Bevacizumab die Nicht-Unterlegenheit gezeigt werden – im Gegensatz zu keiner aktiven Erhaltungstherapie, die auch hier, wie in der CAIRO-3-Studie, schlechter abschnitt. Allerdings war die Zahl der Patienten mit Re-Induktionstherapie zwischen den Armen recht unterschiedlich und betrug insgesamt nur 37%. Interessant und klinisch relevanter ist aber, dass die Zeit bis zur ersten Progression unter kombinierter Erhaltungstherapie (ebenfalls) deutlich länger war als unter therapiefreier Beobachtung (Mediane 6,2 Monate vs. 3,6 Monate (HR = 2,11; p < 0,0001) und als mit Bevacizumab alleine (Median 4,6 Monate; HR = 1,28, jeweils hinsichtlich kombinierter Erhaltung). Beim Gesamtüberleben ergab sich, auch aufgrund der noch recht limitierten Ereignisse nach einer medianen Beobachtungdauer von 27 Monaten, kein Unterschied (p = 0,69). Die gesamte beobachtete Überlebenszeit war aber im Gesamtkollektiv mit über 29 Monaten (23,4 Monate ab Randomisierung plus 6 Monate Induktionsphase) erfreulich lang.

Zusammenfassender Kommentar
Beide Studien zeigen, dass das Konzept mit Induktionstherapie, gefolgt von einer aktiven Erhaltungstherapie die günstigeste Option darstellt, wenn das progressionsfreie Überleben verlängert werden soll – dies kommt klar zum Ausdruck, und stellt somit das Standardvorgehen bei einer Induktionstherapie mit Fluropyrimidin, Oxaliplatin und Becvacizumab dar. Dennoch: Das Fehlen eines klaren und eindeutigen Überlebensvorteils öffnet die Tür für eine individualisierte Therapieentscheidung, in die auch die Wünsche des Patienten eingehen. Therapiepausen „dürfen“ somit sein, wenn der Wunsch danach besteht.

Die Subgruppenanalysen beider Studien sowie die Lebensqualitätsmessungen aus beiden Studien, die beim ESMO-Kongress im September 2014 abschliessend berichtet werden, dürften für die weitere Einschätzung des Nutzens helfen. Unklar bleibt jedoch, ob dieses Vorgehen auch auf die Induktionstherapie mit Irinotecan (plus Fluorppyrimidin mit Bevacizumab) oder auf EGFR-Antikörper-Kombinationstherapien übertragen werden können. 

Quellen:
[1] Koopman M et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine + bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy + bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3504).[2] Arnold D et al. Maintenance strategy with fluoropyrimidines (FP) plus Bevacizumab (Bev), Bev alone, or no treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin (Ox), and Bev as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A phase III non-inferiority trial (AIO KRK 0207). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3503^).

(ge)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dirk Arnold, Freiburg