AACR 2012 – Zelluläre Immuntherapie des malignen Melanoms

Die zelluläre Immuntherapie des metastasierten malignen Melanoms war auch Thema auf dem Meeting der American Association for Cancer Research (AACR) 2012. Verschiedenen Forschergruppen stellten erste Erfolg versprechende Ergebnisse vor. So zeigte eine Studie, dass die Kombination aus IL-21-stimulierten polyklonalen zytotoxischen (CD8-positiven) T-Zellen (CTL) und Ipilimumab bei Patienten mit therapieresistentem Melanom sicher und effektiv sein kann. Daneben scheinen RNA-transfizierte reife dendritische Zellen beim metastasierten Melanom erfolgreich zu sein, wie eine weitere Untersuchung ergab.

Der adoptive Transfer melanomreaktiver CTL kann antitumoral wirken, was eventuell durch eine Verlängerung des Überlebens von transferierten T-Zellen in vivo verstärkt wird. Aktivierte T-Zellen zeigen eine verstärkte Expression von CTLA4, das nach Bindung des B7-Liganden inhibitorische Signale aussendet, die die T-Zell-Signaltransduktion, die Transkription von Interleukin (IL)-2 und die T-Zellproliferation abschwächt. Ungefähr ein Viertel der Patienten kann von einer Anti-CTLA4-Monotherapie profitieren. Doch die meisten Patienten weisen offenbar nicht genügend melanomreaktive T-Zellen auf, die für eine CTLA4-Blockade empfänglich sind. US-amerikanische Forscher vermuteten nun, dass der adoptive Transfer von melanomreaktiven CTL zusammen mit der Gabe von Anti-CTLA4 das CTL-Überleben in vivo und den antitumoralen Effekt verstärken kann [1].

Kombination aus CTL und Ipilimumab im Fokus
Dazu wurden zunächst autologe polyklonale CTL generiert und dann in Ex-vivo-Kulturen mit IL-21 versetzt. Bislang haben die Forscher sechs Patienten mit therapieresistenten progressiven Melanomen mit polyklonalen IL-21-stimulierten CTL (10¹⁰/m² intravenös) behandelt. Zuvor erhielten die Patienten Cyclophosphamid intravenös in einer Dosierung von 300 mg/m², der Infusion schloss sich die subkutane Gabe von niedrig dosiertem IL-2 (250.000 IU/m² BID) an. Die Therapie mit Anti-CTLA4 (Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen) begann am Tag nach der CTL-Infusion [1].

Gemeinsam mit besserer Wirkung
Nebenwirkungen schlossen Fieber und Schüttelfrost sowie moderate erythematöse/makulopapulöse Exantheme bei allen Patienten ein. Unerwartete oder schwerwiegende (ab Grad 3) Toxizitäten kamen nicht vor. Die Persistenz der infundierten CTL in einer mindestens zweifach höheren Konzentration als zu Studienbeginn wurde nach sechs Wochen (5 von 5 auswertbaren Patienten) und zwölf Wochen (4 von 4 auswertbaren Patienten) dokumentiert. Eine stabile Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 ließ sich nach sechs Wochen bei 3 von 5 sowie nach zwölf Wochen bei 2 von 3 auswertbaren Patienten nachweisen. Ein Patient zeigte ein verzögertes Ansprechen nach zwölf Wochen [1].

Die Autoren schlussfolgern, dass die die gemeinsame Gabe von IL-21-stimulierten autologen polyklonalen CTL und Ipilimumab sicher ist und eine anhaltende antitumorale Aktivität begünstigt [1].

Immuntherapie des Melanoms mit dendritischen Zellen
In einer Phase-I-Studie überprüften Wissenschaftler aus den USA die Wirksamkeit von RNA-transfizierten dendritischen Zellen (DC) bei Patienten mit metastasiertem Melanom. Hintergrund war die Überlegung, dass reife DC eine maximale antigenspezifische Immunantwort stimulieren und eine Toleranzbildung vermeiden können. Während des Reifeprozesses verändert sich das Proteasom, sodass es nur noch aus Immunproteasomen (iP) besteht. Verglichen mit konstitutiven Proteasomen (cP) haben iPs veränderte Proteaseaktivität und genieren andere Peptidepitope. Eine Impfung mit reifen Tumorantigen-beladenen DC wird somit eine Immunität gegen iP-generierte Peptide stimulieren. Da sich in Melanomen die iP-Expression häufig nicht induzieren lässt, könnte diese antitumorale Immunaktivität fehlgeleitet und Melanome, die cP-generierte Peptide präsentieren, nicht erkannt werden. Nun stellten die Wissenschaftler die Hypothese auf, dass reife Melanomantigen-beladene DC, die cP statt iP exprimieren, eine effektive Antimelanom-Immunantwort auslösen [2].

Insgesamt erhielten zwölf Patienten mit metastasiertem Melanom sechs wöchentliche intradermale Injektionen von 10 Millionen reifen autologen von Monozyten abstammenden RNA-transfizierten DC. Die RNA kodierte für MART1, MAGE3, gp100 und Tyrosinase. Dabei waren die Monozyten im Studienarm A (n=4) nicht mit RNA, im Studienarm B (n=3) mit Kontroll-sRNA und im Studienarm C (n=5) mit auf die iP-Untereinheiten LMP-2, LMP-7 und MECL-1 gezielter sRNA transfiziert [2].

DC-Impfung fördert Tumoransprechen
Bei zehn Patienten wurde die komplette Immunisierung durchgeführt. Toxizitäten traten bei keinem der zwölf Probanden auf. Die Impfung stimulierte das Ansprechen von Melanomantigen-spezifischen CD4- und CD8-positiven T-Zellen, mit einem Höhepunkt nach drei bis vier Impfungen. Dieses T-Zellansprechen ging anschließend bei den Patienten in den Studienarmen A und B zurück, bei den Patienten im Studienarm C blieb es dagegen auf einem erhöhten Niveau. Zudem ließ sich im Studienarm C nachweisen, dass die Konzentration der Melanomzellen nach der Immunisierung im peripheren Blut abnahm. Daneben induzierte die Immunisierung im Studienarm C T-Zellen mit lytischer Aktivität, die sich gegen das Melanom richtete, in den Studienarmen A und B dagegen nicht. Zwei Patienten im Studienarm C erlebten eine klinische Aktivität der Therapie. Bei einem der beide Betroffenen ließ sich eine partielle Remission mit transienter Rückbildung dermaler Läsionen erreichen, bei dem anderen verschwanden die Metastasen in Haut und Weichteilen komplett.

Demnach scheinen RNA-transfizierte reife DC, die cP statt iP exprimieren, als Melanom-Immuntherapie besser geeignet zu sein. Nach Meinung der Autoren sollte dies in weiteren Studien untersucht werden.

Quellen:
[1] Chapuis AG, et al. IL-21-derived melanoma-reactive CTL combined with anti-CTLA4 persist, acquire central memory characteristics, and mediate tumor regression in patients with metastatic melanoma. AACR 2012; #LB-136

[2] Dannull J, et al. Altering the composition of the proteasome of melanoma antigen RNA-transfected dendritic cells enhances vaccination-induced antimelanoma immunity: results of a Phase I trial. AACR 2012; #5373

(aks)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Jürgen C. Becker, Graz