AACR 2012: Biomarker zu Ipilimumab beim Malignen Melanom

Zwei große, randomisierte Studien konnten einen Überlebensvorteil für Melanompatienten durch Behandlung mit Ipilimumab nachweisen. Diese Ergebnisse haben zur Zulassung des monoklonalen Antikörpers im Juli 2011 durch die FDA und im weiteren durch die EMA geführt. Die Behandlung mit Ipilimumab beinhaltet aber auch das Risiko schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen, was die Identifikation von Biomarkern für Ansprechen und Wirksamkeit oder auch für das Auftreten von Toxizitäten wünschenswert machen. Anlässlich des AACR 2012 veröffentlichten zwei Studiengruppen neue Ergebnisse zur Behandlung mit Ipilimumab und möglichen prädiktiven Biomarkern.

Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper, der durch Blockade des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA-4) die T-Zell-vermittelte Immunantwort verstärkt. T-Zell-Aktivierung, Proliferation und Lymphozyteninfiltration in den Tumor führen schließlich zum Tod der Tumorzelle.

Prädiktive Marker für Ipilimumab
Ein aus dem Wirkmechanismus von Ipilimumab resultierender Biomarker für das Therapieansprechen ist die Veränderung der absoluten Lymphozytenzahlen. Auch prätherapeutisch vorhandene Antikörper gegen NY-ESO-1 können offensichtlich einen potenziellen Therapienutzen vorhersagen [1]. Melanompatienten, die diese Antikörper aufweisen, sprechen doppelt so häufig auf eine Therapie mit Ipilimumab an wie Patienten ohne dieses Kriterium. Den größten Nutzen zeigen Patienten, die während der Therapie zudem auch ein CD8⁺-T-Zell-Ansprechen gegen dieses Antigen ausbilden [1].

Der Nachweis von Fox-P3⁺-Zellen und IDO⁺-Zellen im Tumor geht ebenfalls mit einem höheren klinischen Therapienutzen einher. Laborversuche mit Gewebeproben von Blasentumoren haben ergeben, dass die CTLA-4-Blockade ICOS^hi-CD4⁺-Zellen induziert, die bei Kontakt mit verwandten Antigenen zu einer IFN-gamma-Sekretion führen. Eine ähnliche ICOS-Induktion auf CD4⁺-Zellen konnte im peripheren Blut von Melanompatienten nachgewiesen werden. Die persistierende Erhöhung der ICOS-Expression korreliert dabei mit dem klinischen Outcome [1].

Management von Nebenwirkungen unter Ipilimumab
Der Einsatz von Glucocortikoiden oder Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen wirkt sich überraschenderweise nicht auf die Wirksamkeit von Ipilimumab und das Therapieansprechen aus. Als Toxizitätsbiomarker konnte ein hoher Interleukin(IL)-17-Serumspiegel identifiziert werden, der mit einer symptomatischen Enterocolitis assoziiert ist [1].

Ipilimumab in der Neoadjuvanz: Modulation von T- und Suppressor-Zellen
Eine Studiengruppe der Universität Pittsburgh hat den neoadjuvanten Einsatz von Ipilimumab bei Melanompatienten mit hohem Rezidiv- und Mortalitätsrisiko aufgrund von Lymphknoten- oder In-Transit-Metastasen (Stadium IIIB-C) untersucht [2].

Die 29 eingeschlossenen Melanom Patienten mit palpablen Lmphknotenmetastasen erhielten präoperativ eine Induktionstherapie mit Ipilimumab (10mg/kg i.v. q3w x2). Nach Lymphonodektomie wurden zwei weitere Erhaltungsdosen Ipilimumab (q3w) verabreicht. Gewebeproben wurden vor Therapiebeginn und während der Operation, Blutproben vor Therapiebeginn, nach 6 Wochen sowie nach 3, 6, 9 und 12 Monaten oder bei Progress asserviert. Zirkulierende regulatorische T-Zellen (T-regs) und so genannte Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSC) wurden vor Therapiebeginn und zum Zeitpunkt der Operation bestimmt [2].

Nach einem medianen Follow-up von 9,7 Monaten waren 18 Patienten (62%) krankheitsfrei, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 15,5 Monate und die Wahrscheinlichkeit für das PFS nach 6 oder 12 Monaten lag bei 84,2% bzw. 54,1%. Schwere Grad-3-Nebenwirkungen umfassten Diarrhö/Colitis (17%), Erhöhungen der Leberenzyme (7%) und Rash (7%) und waren gut beherrschbar.

Sechs Wochen nach Therapiebeginn wurde eine signifikante Zunahme der zirkulierenden regulatorischen T-Zellen (T-regs) verzeichnet: p=0,001 für CD4⁺CD25hi⁺Fox-P3⁺ und p=0,023 für CD4⁺CD25hi⁺CD39⁺. Zugleich konnte eine mehr oder weniger signifikante Abnahme verschiedener MDSCs festgestellt werden: p=<0,0001 für HLA-DR⁺ bzw. low/CD14⁺ (monozytisch), p=0,198 für Lin1^-/HLA-DR^-/CD33⁺/CD11b⁺ (monozytisch) und p=0,338 für Lin1^-/HLA-DR^-/CD33⁺/CD11b⁺ (lymphoid) [2].

Downregulation der MDSCs vermittelt Aktivität von Ipilimumab
Die Autoren halten den neoadjuvanter Einsatz von Ipilimumab für eine vielversprechende therapeutische Strategie. Die Inhibition von MDSCs scheint dabei eine wichtige Rolle für die klinische Aktivität von Ipilimumab zu spielen [2].
 

Quellen:
[1] Wolchok JD. Update on clinical results and correlative immunologic analysis of ipilimumab in patients with melanoma. AACR 2012; Abstract #SY32-02
[2] Tarhini AA, et al. Modulation of circulating regulatory T-cells and MDSCs in high risk melanoma patients treated with neoadjuvant ipilimumab. AACR 2012: Abstract #5375

(mp)

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Jürgen C. Becker, Graz